Mål for Suv420h1/2 i hepatocytter

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), den førende årsag til leverskader på verdensplan, er karakteriseret ved ophobning af leverfedt og associering med insulinresistens og udvikler sig ofte til steatohepatitis (NASH), hvilket i sidste ende fører til cirrose og leverkræft.

NAFLD/NASH er globalt ved at blive en førende årsag til leverrelateret sygelighed og dødelighed og bidrager ved at ændre leverfunktionen mere bredt til byrden af ​​kardiometaboliske, nyre- og neoplastiske sygdomme. I tilstedeværelsen af ​​samtidige hepatotoksiske faktorer, såsom især risikofyldt alkoholindtagelse og nogle lægemidler (defineret i dette tilfælde som metabolisk dysfunktionsassocieret fedtleversygdom eller MAFLD) synergiserer med dem, hvilket repræsenterer en væsentlig drivkraft for leversygdomsprogression. Men for dem med fremskreden sygdom eller som ikke kan ændre deres kost og livsstil med succes, er der endnu ingen effektiv behandling tilgængelig for at forebygge eller behandle denne tilstand, som derfor forventes at blive en stor trussel mod folkesundheden i det næste årti. Selvom forståelse af mekanismerne for NAFLD udvikling og progression er afgørende for dets forebyggelse/behandling, er molekylære aktører involveret i dets progression dårligt defineret. For nylig er en epigenetisk komponent genkendt i denne lidelse, og histonmethyltransferaserne SUV420H1/2 er lovende kandidater til denne funktion. Flere beviser forbinder lipid- og jernmetabolisme i hepatocytten: 1) Genome Wide Association Studies (GWAS) i humane populationer viste en overlapning af loci, der påvirker jern- og lipidmetabolismen, og overskydende jern i hepatocytter favoriserer dyslipidæmi og NAFLD; 2) opregulering af leverhormonet hepcidin, under kontrol af BMP-SMAD-vejen, er beskyttende mod NAFLD-NASH. Interessant nok identificerede en GWAS udført i musestammer holdt på høj-jern diæt en fælles sammenhæng mellem leverens jern- og triglyceridniveauer ved en region af kromosom 7, der omfatter histonmethyltransferasen Suv420h2. Vores foreløbige data viser, at mus med Suv420h-inaktivering i fedtvæv er resistente over for diæt-induceret leversteatose på grund af øget PPAR-signalering. Da mus med lever BMP-SMAD pathway opregulering viste Suv420h nedregulering, antager vi, at den beskyttende effekt af øget hepatocyt BMP-SMAD signalering på NAFLD udvikling skyldes Suv420h. I overensstemmelse hermed modvirker Suv420h-inaktivering i hepatocytter diæt-induceret NAFLD, som fremhævet af vores foreløbige resultater.

Nærværende undersøgelse er en del af RF-projektet (Ricerca Finalizzata) - Projektkode: RF-2021-12373889 finansieret af sundhedsministeriets bevillingsindkaldelse (2020-2021). I det vedhæftede projekt foreslog vi 3 forskellige formål:

• At karakterisere sygdomsprogressionen i Suv420h1/2-leverbetingede KO-mus og at identificere
• At undersøge virkningen af ​​SUV420H1/2 genetiske, epigenetiske og transkriptionelle variabilitet på kliniske resultater for identifikation af nye biomarkører af NAFLD-NASH.
• At foreslå og teste en innovativ terapeutisk tilgang baseret på hepatocyt-målrettede antisense-oligonukleotider (ASO'er) mod Suv420h1/2 i prækliniske modeller i mus og i humane leverorganoider og assembloider. Den nuværende kliniske undersøgelsesprotokol vil fokusere på de kliniske aspekter og procedurer, der vil omfatte en intervention på data og stikprøve af kliniske kohorter. Yderligere detaljer om analyserne udført i dyremodeller, hvortil der er anmodet om en specifik autorisation, kan findes i det vedhæftede projekt.