Мишень Suv420h1/2 в гепатоцитах

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ведущая причина поражения печени во всем мире, характеризуется накоплением жира в печени и связью с резистентностью к инсулину и часто прогрессирует до стеатогепатита (НАСГ), что в конечном итоге приводит к циррозу и раку печени.

НАЖБП/НАСГ становится во всем мире ведущей причиной заболеваемости и смертности, связанной с печенью, и, изменяя функцию печени, вносит более значительный вклад в бремя кардиометаболических, почечных и неопластических заболеваний. При наличии сопутствующих гепатотоксических факторов, таких как, в частности, рискованное употребление алкоголя и некоторых лекарств (определяемых в данном случае как метаболическая дисфункция, связанная с жировой болезнью печени или МАЖБП), они синергически действуют, представляя собой основной фактор прогрессирования заболевания печени. Однако для тех, у кого заболевание запущено или кто не может успешно изменить свою диету и образ жизни, пока не существует эффективного лечения для предотвращения или лечения этого состояния, которое, по прогнозам, станет серьезной угрозой общественному здравоохранению в следующем десятилетии. Хотя понимание механизмов развития и прогрессирования НАЖБП необходимо для ее профилактики/лечения, молекулярные игроки, участвующие в ее прогрессировании, плохо определены. Недавно в этом заболевании был обнаружен эпигенетический компонент, и гистоновые метилтрансферазы SUV420H1/2 являются многообещающими кандидатами на выполнение этой функции. Множественные доказательства связывают метаболизм липидов и железа в гепатоцитах: 1) Исследования общегеномных ассоциаций (GWAS) в человеческих популяциях показали перекрытие локусов, влияющих на метаболизм железа и липидов, а избыток железа в гепатоцитах способствует дислипидемии и НАЖБП; 2) повышение уровня гормона печени гепсидина под контролем пути BMP-SMAD защищает от НАЖБП-НАСГ. Интересно, что GWAS, проведенный на мышах, содержащихся на диете с высоким содержанием железа, выявил общую связь между уровнем железа в печени и уровнем триглицеридов в области хромосомы 7, включающей гистон-метилтрансферазу Suv420h2. Наши предварительные данные показывают, что мыши с инактивацией Suv420h в жировой ткани устойчивы к стеатозу печени, вызванному диетой, из-за увеличения передачи сигналов PPAR. Поскольку у мышей с активацией пути BMP-SMAD в печени наблюдалось снижение экспрессии Suv420h, мы предполагаем, что защитный эффект увеличения передачи сигналов BMP-SMAD гепатоцитов на развитие НАЖБП обусловлен Suv420h. Согласно нашим предварительным результатам, инактивация Suv420h в гепатоцитах противодействует НАЖБП, вызванной диетой.

Настоящее исследование является частью проекта РФ (Ricerca Finalizzata) - код проекта: RF-2021-12373889, финансируемого за счет грантового конкурса Министерства здравоохранения (2020-2021). В прилагаемом проекте мы предложили 3 разные цели:

• Охарактеризовать прогрессирование заболевания у мышей Suv420h1/2-печень условно КО и выявить
• Изучить влияние генетической, эпигенетической и транскрипционной изменчивости SUV420H1/2 на клинические результаты для идентификации новых биомаркеров НАЖБП-НАСГ.
• Предложить и протестировать инновационный терапевтический подход, основанный на антисмысловых олигонуклеотидах (ASO), нацеленных на гепатоциты, против Suv420h1/2 на доклинических моделях на мышах, органоидах и ассемблоидах печени человека. Настоящий протокол клинического исследования будет сосредоточен на клинических аспектах и ​​процедурах, которые будут касаться вмешательства на данные и выборку клинических когорт. Более подробную информацию об анализах, проводимых на животных моделях, для которых запрошено специальное разрешение, можно найти в прилагаемом проекте.