간세포에서 Suv420h1/2의 표적
비알코올성 지방간 질환을 치료하기 위해 간세포의 후성유전적 조절인자 Suv420h1/2를 표적으로 삼음
연구 개요
상세 설명
전 세계적으로 간 손상의 주요 원인인 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간에 지방이 축적되고 인슐린 저항성과 연관되어 있는 것이 특징이며, 종종 지방간염(NASH)으로 진행되어 궁극적으로 간경변 및 간암으로 이어집니다.
NAFLD/NASH는 전 세계적으로 간 관련 이환율 및 사망률의 주요 원인이 되고 있으며 간 기능을 변경함으로써 심장대사 질환, 신장 질환 및 종양성 질환의 부담에 더 광범위하게 기여하고 있습니다. 특히 위험이 높은 알코올 섭취 및 일부 약물(이 경우 지방간 질환 또는 MAFLD와 관련된 대사 기능 장애로 정의됨)과 같은 간독성 요인이 수반되는 경우 간 질환 진행의 주요 동인을 나타내는 간독성 요인과 시너지 효과를 발휘합니다. 그러나 질병이 진행된 사람들이나 식습관과 생활 방식을 성공적으로 바꿀 수 없는 사람들의 경우, 이 질병을 예방하거나 치료할 수 있는 효과적인 치료법이 아직 없기 때문에 향후 10년 내에 주요 공중 보건 위협이 될 것으로 예상됩니다. NAFLD 발병 및 진행 메커니즘을 이해하는 것이 예방/치료에 필수적이지만 진행에 관여하는 분자 플레이어는 제대로 정의되지 않았습니다. 최근 이 장애에서 후성유전적 구성요소가 인식되고 있으며 히스톤 메틸트랜스퍼라제 SUV420H1/2가 이 기능에 대한 유망한 후보입니다. 간세포의 지질과 철분 대사를 연결하는 여러 증거가 있습니다. 1) 인간 집단을 대상으로 한 GWAS(게놈 광역 연관 연구)에서는 철분과 지질 대사에 영향을 미치는 유전자좌가 겹치는 것으로 나타났으며, 간세포의 과도한 철분은 이상지질혈증과 NAFLD를 선호합니다. 2) BMP-SMAD 경로에 의해 조절되는 간 호르몬인 헵시딘의 상향 조절은 NAFLD-NASH를 예방합니다. 흥미롭게도, 고철분 식단을 유지한 마우스 계통에서 수행된 GWAS는 히스톤 메틸트랜스퍼라제 Suv420h2를 포함하는 염색체 7 영역에서 간 철분과 중성지방 수준 사이의 공유 연관성을 확인했습니다. 우리의 예비 데이터에 따르면 지방 조직에서 Suv420h 불활성화를 가진 쥐는 PPAR 신호 전달 증가로 인해 식이 유발 간 지방증에 저항성이 있는 것으로 나타났습니다. 간 BMP-SMAD 경로 상향 조절이 있는 마우스는 Suv420h 하향 조절을 나타냈기 때문에 우리는 NAFLD 발달에 대한 증가된 간세포 BMP-SMAD 신호의 보호 효과가 Suv420h에 의한 것이라고 가정합니다. 일치하게, 간세포에서의 Suv420h 불활성화는 우리의 예비 결과에서 강조된 바와 같이 식이 유발 NAFLD에 대응합니다.
본 연구는 RF 프로젝트(Ricerca Finalizzata)의 일부입니다. 프로젝트 코드: RF-2021-12373889는 보건부 보조금 요청(2020-2021)으로 자금을 지원받습니다. 첨부된 프로젝트에서 우리는 3가지 다른 목표를 제안했습니다.
- Suv420h1/2 간 조건부 KO 생쥐의 질병 진행을 특성화하고 확인하기 위해
- NAFLD-NASH의 새로운 바이오마커 식별을 위한 임상 결과에 대한 SUV420H1/2 유전적, 후생적, 전사적 다양성의 영향을 조사합니다.
- 쥐와 인간 간 오가노이드 및 집합체의 전임상 모델에서 Suv420h1/2에 대한 간세포 표적 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)를 기반으로 한 혁신적인 치료 접근법을 제안하고 테스트합니다. 본 임상 연구 프로토콜은 임상 코호트의 데이터 및 샘플에 대한 개입과 관련된 임상 측면 및 절차에 중점을 둘 것입니다. 특정 승인이 요청된 동물 모델에서 수행된 분석에 대한 자세한 내용은 첨부된 프로젝트에서 확인할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Milan, 이탈리아, 20122
- 모병
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di natura pubblica
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연락하다:
- Luca Vittorio Carlo Valenti
- 전화번호: 02 5503 6595
- 이메일: luca.valenti@policlinico.mi.it
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
우리는 다음 기준에 따라 피험자의 데이터와 샘플을 분석합니다.
- 18세 이상의 피험자;
- 이미 유전자 분석에 동의했으며 SERENA, REASON 및 MAFALDA 연구의 일부로 샘플과 데이터가 이미 수집된 피험자,
- 본 연구에 참여하는 데 동의한 피험자입니다.
특히 다음과 같은 특성을 지닌 대상이 각각 포함되었습니다.
SERENA 연구에서:
- NAFLD 진단
- 나이 45~75세
다음 기준 중 하나:
- 조직학적으로 또는 비침습적 기술로 확인된 F3-F4 섬유증, 또는 생화학적 검사 또는 영상화 방법으로 인한 간경변의 증거;
- 관련된 1급 원발성 간암의 가족력 또는 HCC 발병과 관련된 희귀 돌연변이(예: APOB 및 TERT의 돌연변이)의 보인자 상태
- PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7에서 최소 3개의 유전적 변이를 보유한 제2형 당뇨병 또는 비만 남성 환자.
- REASON 연구에서:
연구 참여에 동의하고 다음 절차를 수행한 18세 이상의 환자:
- 진단 당시 의심되는 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 간 생검;
- 간암종에 대한 간 절제술, 기타 간 병변(건강한 시작 간 조직을 확보할 수 있는 다른 신생물 및 양성 국소 병변으로 인한 이차 병변 포함), 간 이식 및 담낭 절제술 시 얻은 전체 간 체외 이식편의 생검.
- MAFALDA 연구에서는:
3등급 비만(BMI ≥40Kg/m2) 또는 2등급 비만에 대해 비만 수술을 받고 있는 환자 및 다음 사항:
- 대사성 동반질환(조절되지 않는 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증);
- 수술에 대한 금기 사항이 없음(예: 문맥압항진증을 동반한 진행성 간질환);
- 사전 동의에 서명하려는 의지.
제외 기준:
- 위에 나열된 포함 기준 중 하나를 보고하지 않거나 위험 알코올 섭취(남/여 기준 >30/20g/일), 바이러스성 및 자가면역 간염 또는 기타 간 질환 원인을 보고한 개인은 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 전사체 지질 프로파일을 비교하여 주요 유전자 및 발현
낮은 간 SUV420H1/H2 mRNA 발현 수준(최저 발현 사분위수)을 갖는 개인의 전사체 및 지질 프로파일을 개인의 것과 비교하여 차등적으로 발현되는 주요 유전자 및 경로 및 SUV420H1/H2 발현과 관련된 주요 요인을 확인합니다. 높은 발현 수준(상위 사분위수). NAFLD 환자의 유전자 발현 조절에서 SUV420H1/H2의 역할을 평가하기 위해 우리는 Fondazione에서 수행한 지속적인 연구에서 파생된 유전자 발현 데이터베이스를 분석하여 이미 사용 가능한 전사체 및 지질 데이터를 활용할 것입니다. Catanzaro 협력 센터의 PI입니다. NASH 발병 위험이 높은 비만 개인의 간 및 내장 지방 생검을 통해 데이터가 생성되었습니다(Fondazione의 SERENA 연구 및 Università Magna Graecia Catanzaro PI의 Stefano Romeo 교수가 조정한 MAFALDA 연구). |
SUV420H1/H2의 역할을 평가하기 위해 차별적으로 발현되는 주요 유전자와 경로 및 관련 주요 요인을 확인합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전사체 지질 프로파일을 비교하여 주요 유전자 및 발현
기간: 최대 30개 마운트
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주요 목표는 NAFLD 개체에서 차별적으로 발현되는 생물학적 경로를 확인하는 것입니다. NAFLD PERSPECTIVE 및 MAFALDA 코호트(n=500)에서 중증 간 질환을 앓고 있는 개인의 수가 많고 UKBB 인구 기반 코호트(공통 변종의 경우 n=350,000, 희귀 변종의 경우 n=200,000)를 고려하여 변종에 대해 작은 대립유전자 빈도(MAF)가 0.01보다 큰 경우, 우리는 이 연구가 PERSPECTIVE/MAFALDA에서 중증 NAFLD 위험의 6배 차이를 탐지하는 검정력이 80%를 초과한다고 추정했습니다. 이는 NAFLD 유병률의 1.8% 차이입니다(영국). Biobank), 보균자와 비보유자 간 PDFF(UK Biobank)로 측정한 간 지방 함량의 4.4% 차이(목표 A 및 B). |
최대 30개 마운트
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전사체 지질 프로파일을 비교하여 주요 유전자 및 발현
기간: 최대 30개 마운트
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SUV420H1/2 경로에 영향을 미치는 유전자형과 NAFLD 표현형 사이의 상관관계 확인. TNFalpha mRNA 발현 수준 측면에서 세포 내 지방 축적, 콜라겐 축적 및 염증 감소. 인간의 간 오가노이드 및 집합체가 아닌 마우스 모델 모두에서 안티센스 기술에 의한 SUV420H1/H2 하향조절로 인해 긍정적인 결과가 나올 경우, 우리는 지방간염 치료를 위한 인간 항SUV420H1-H2 ASO에 대한 특허 요청을 제출할 것입니다(Fondazione IRCCS Ca ' 그란다와 산 라파엘레 연구소). |
최대 30개 마운트
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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