Ziel von Suv420h1/2 in Hepatozyten
Targeting der epigenetischen Regulatoren Suv420h1/2 in Hepatozyten zur Behandlung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), die weltweit häufigste Ursache für Leberschäden, ist durch eine Ansammlung von Leberfett und einen Zusammenhang mit Insulinresistenz gekennzeichnet und entwickelt sich häufig zu einer Steatohepatitis (NASH), die letztendlich zu Leberzirrhose und Leberkrebs führt.
NAFLD/NASH entwickelt sich weltweit zu einer Hauptursache für leberbedingte Morbidität und Mortalität und trägt durch die Veränderung der Leberfunktion in größerem Umfang zur Belastung durch kardiometabolische, renale und neoplastische Erkrankungen bei. Bei gleichzeitigem Vorliegen hepatotoxischer Faktoren wie insbesondere risikoreichem Alkoholkonsum und einigen Medikamenten (in diesem Fall definiert als metabolische Dysfunktion-assoziierte Fettlebererkrankung oder MAFLD) wirken diese synergistisch und stellen einen wesentlichen Faktor für das Fortschreiten der Lebererkrankung dar. Für Menschen mit fortgeschrittener Erkrankung oder für diejenigen, die ihre Ernährung und ihren Lebensstil nicht erfolgreich ändern können, gibt es jedoch noch keine wirksame Behandlung zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung, die daher voraussichtlich im nächsten Jahrzehnt zu einer großen Bedrohung für die öffentliche Gesundheit werden wird. Obwohl das Verständnis der Mechanismen der NAFLD-Entwicklung und -Progression für ihre Prävention/Behandlung von wesentlicher Bedeutung ist, sind die molekularen Akteure, die an ihrer Progression beteiligt sind, nur unzureichend definiert. Kürzlich wurde eine epigenetische Komponente bei dieser Erkrankung erkannt und die Histon-Methyltransferasen SUV420H1/2 sind vielversprechende Kandidaten für diese Funktion. Es gibt mehrere Belege für einen Zusammenhang zwischen dem Lipid- und Eisenstoffwechsel in den Hepatozyten: 1) Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) in menschlichen Populationen zeigten eine Überlappung von Loci, die den Eisen- und Lipidstoffwechsel beeinflussen, und überschüssiges Eisen in Hepatozyten begünstigt Dyslipidämie und NAFLD; 2) Die Hochregulierung des Leberhormons Hepcidin unter der Kontrolle des BMP-SMAD-Signalwegs schützt vor NAFLD-NASH. Interessanterweise ergab eine GWAS, die an Mäusestämmen durchgeführt wurde, die eine eisenreiche Ernährung erhielten, einen gemeinsamen Zusammenhang zwischen Lebereisen- und Triglyceridspiegeln in einer Region von Chromosom 7, die die Histonmethyltransferase Suv420h2 umfasst. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass Mäuse mit Suv420h-Inaktivierung im Fettgewebe aufgrund der erhöhten PPAR-Signalisierung resistent gegen ernährungsbedingte Lebersteatose sind. Da Mäuse mit einer Hochregulierung des BMP-SMAD-Signalwegs in der Leber eine Herunterregulierung von Suv420h zeigten, nehmen wir an, dass die schützende Wirkung der erhöhten BMP-SMAD-Signalisierung von Hepatozyten auf die NAFLD-Entwicklung auf Suv420h zurückzuführen ist. Übereinstimmend wirkt die Inaktivierung von Suv420h in Hepatozyten der ernährungsbedingten NAFLD entgegen, wie unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen.
Die vorliegende Studie ist Teil des RF-Projekts (Ricerca Finalizzata) – Projektcode: RF-2021-12373889, finanziert durch den Zuschussaufruf des Gesundheitsministeriums (2020–2021). Im beigefügten Projekt haben wir drei verschiedene Ziele vorgeschlagen:
- Charakterisierung des Krankheitsverlaufs bei Suv420h1/2-Leber-bedingten KO-Mäusen und Identifizierung
- Untersuchung des Einflusses der genetischen, epigenetischen und transkriptionellen Variabilität von SUV420H1/2 auf die klinischen Ergebnisse zur Identifizierung neuer Biomarker von NAFLD-NASH.
- Vorschlag und Erprobung eines innovativen Therapieansatzes basierend auf Hepatozyten-zielgerichteten Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) gegen Suv420h1/2 in präklinischen Modellen an Mäusen sowie an menschlichen Leberorganoiden und Assembloiden. Das vorliegende klinische Studienprotokoll konzentriert sich auf die klinischen Aspekte und Verfahren, die einen Eingriff in Daten und Stichproben klinischer Kohorten betreffen. Weitere Einzelheiten zu den in Tiermodellen durchgeführten Analysen, für die eine besondere Genehmigung beantragt wurde, finden Sie im beigefügten Projekt.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Milano, Italien, 20122
- Rekrutierung
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di natura pubblica
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Kontakt:
- Luca Vittorio Carlo Valenti
- Telefonnummer: 02 5503 6595
- E-Mail: luca.valenti@policlinico.mi.it
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Wir analysieren Daten und Proben von Probanden nach folgenden Kriterien:
- Probanden ab 18 Jahren;
- Probanden, die bereits ihre Einwilligung zur genetischen Analyse gegeben haben und deren Proben und Daten bereits im Rahmen der Studien SERENA, REASON und MAFALDA gesammelt wurden;
- Probanden, die ihre Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie gegeben haben.
Insbesondere wurden Probanden mit folgenden Merkmalen einbezogen:
in der SERENA-Studie:
- Diagnose von NAFLD
- Alter zwischen 45 und 75 Jahren
Eines der folgenden Kriterien:
- F3-F4-Fibrose, histologisch oder durch nicht-invasive Techniken bestimmt, oder Anzeichen einer Zirrhose, die sich aus biochemischen Tests oder bildgebenden Verfahren ergeben;
- Verwandter primärer Leberkrebs ersten Grades in der Familienanamnese oder Trägerstatus seltener Mutationen, die mit der Entwicklung von HCC in Zusammenhang stehen (z. B. Mutationen in APOB und TERT)
- Männlicher Patient mit Typ-2-Diabetes oder Fettleibigkeit, der mindestens drei genetische Varianten in PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 trägt.
- in der REASON-Studie:
Patienten ab 18 Jahren, die ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben haben und die sich den folgenden Verfahren unterzogen haben:
- Leberbiopsie bei Verdacht auf nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) zum Zeitpunkt der Diagnose;
- Leberresektion bei Hepatokarzinom, anderen Leberläsionen (einschließlich sekundärer Leberläsionen anderer Neoplasien und gutartiger fokaler Läsionen, die die Gewinnung von gesundem Ausgangslebergewebe ermöglichen), Biopsien ganzer Leberexplantate, die zum Zeitpunkt der Lebertransplantation entnommen wurden, UND Cholezystektomien.
- In der MAFALDA-Studie:
Patienten, die sich einer bariatrischen Operation wegen Adipositas Grad 3 (BMI ≥ 40 kg/m2) oder Adipositas Grad 2 unterziehen, plus:
- metabolische Komorbiditäten (unkontrollierter Bluthochdruck, Diabetes, Dyslipidämie);
- Fehlen einer Kontraindikation für eine Operation (z.B. fortgeschrittene Lebererkrankung mit portaler Hypertonie);
- Bereitschaft zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung.
Ausschlusskriterien:
- Personen, die keines der oben aufgeführten Einschlusskriterien angeben oder über einen gefährdeten Alkoholkonsum (>30/20 g/Tag in M/F), Virus- und Autoimmunhepatitis oder andere Ursachen einer Lebererkrankung berichten, werden ausgeschlossen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: die wichtigsten Gene und die Expression durch Vergleich des transkriptomischen Lipidomprofils
Identifizierung der wichtigsten Gene und Signalwege, die unterschiedlich exprimiert werden, sowie der Hauptfaktoren, die mit der SUV420H1/H2-Expression verbunden sind, durch Vergleich des transkriptomischen und lipidomischen Profils von Personen mit niedrigen hepatischen SUV420H1/H2-mRNA-Expressionsniveaus (unterstes Expressionsquartil) mit dem von Einzelpersonen mit hohen Expressionsniveaus (oberstes Quartil). Um die Rolle von SUV420H1/H2 bei der Regulierung der Genexpression bei NAFLD-Patienten zu bewerten, werden wir bereits verfügbare transkriptomische und lipidomische Daten nutzen, indem wir die Genexpressionsdatenbanken analysieren, die aus laufenden Studien der Fondazione und der Fondazione stammen PI des Catanzaro-Kooperationszentrums. Es wurden Daten aus Leber- und viszeralen Fettbiopsien von adipösen Personen mit hohem Risiko für die Entwicklung von NASH gewonnen (SERENA-Studie der Fondazione und MAFALDA-Studie, koordiniert von Prof. Stefano Romeo, PI der Università Magna Graecia Catanzaro). |
Identifizierung der wichtigsten Gene und Signalwege, die unterschiedlich exprimiert werden, und der damit verbundenen Hauptfaktoren, um die Rolle von SUV420H1/H2 zu bewerten
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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die wichtigsten Gene und die Expression durch Vergleich des transkriptomischen Lipidomprofils
Zeitfenster: bis zu 30 Monate
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Das Hauptziel ist die Identifizierung biologischer Signalwege, die bei NAFLD-Individuen unterschiedlich ausgeprägt sind. In Anbetracht der großen Anzahl von Personen mit schwerer Lebererkrankung in den Kohorten NAFLD PERSPECTIVE und MAFALDA (n = 500) und der großen Größe der bevölkerungsbasierten UKBB-Kohorte (n = 350.000 für häufige Varianten und n = 200.000 für seltene Varianten) für Varianten mit einer Minor Allel Frequency (MAF) > 0,01 haben wir geschätzt, dass die Studie eine Aussagekraft von > 80 % hat, um einen sechsfachen Unterschied im Risiko einer schweren NAFLD in der PERSPECTIVE/MAFALDA festzustellen, was einem Unterschied von 1,8 % in der NAFLD-Prävalenz (UK) entspricht Biobank) und 4,4 % Unterschied im Leberfettgehalt, gemessen durch PDFF (UK Biobank) zwischen Trägern und Nicht-Trägern (Ziel A und B). |
bis zu 30 Monate
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die wichtigsten Gene und die Expression durch Vergleich des transkriptomischen Lipidomprofils
Zeitfenster: bis zu 30 Monate
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Die Identifizierung einer Korrelation zwischen dem Genotyp, der den SUV420H1/2-Signalweg beeinflusst, und dem NAFLD-Phänotyp. Reduzierung der intrazellulären Fettansammlung, Kollagenansammlung und Entzündung im Hinblick auf die TNFalpha-mRNA-Expressionsniveaus. Im Falle positiver Ergebnisse der SUV420H1/H2-Herunterregulierung durch Antisense-Technologie, sowohl in Mausmodellen als auch in menschlichen Leberorganoiden und Assembloiden, werden wir einen Patentantrag für das menschliche Anti-SUV420H1-H2-ASO zur Behandlung von Steatohepatitis einreichen (Fondazione IRCCS Ca ' Granda und San Raffaele Institut). |
bis zu 30 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Andere Studien-ID-Nummern
- TERS
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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Klinische Studien zur NAFLD
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Tel-Aviv Sourasky Medical CenterUnbekannt
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Bambino Gesù Hospital and Research InstituteAbgeschlossen
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Ziv HospitalUnbekannt
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University of AthensLaikο General Hospital, AthensNoch keine Rekrutierung
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Milton S. Hershey Medical CenterRekrutierung
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Second Affiliated Hospital, School of Medicine,...Noch keine RekrutierungNAFLD | Diät-Gewohnheit
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University of OxfordRekrutierungNAFLD | Nährstoff; ÜberschussVereinigtes Königreich
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Enanta Pharmaceuticals, IncPharmaceutical Research AssociatesAbgeschlossenVermutliche NAFLDVereinigte Staaten
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Ann & Robert H Lurie Children's Hospital of ChicagoNoch keine RekrutierungNAFLD | Nicht alkoholische Fettleber | Pädiatrische NAFLDVereinigte Staaten
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University of California, San FranciscoNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)RekrutierungHIV | NAFLD | NAFLD-HIVVereinigte Staaten