Cíl Suv420h1/2 v hepatocytech

Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), celosvětově hlavní příčina poškození jater, je charakterizováno hromaděním jaterního tuku a asociací s inzulínovou rezistencí a často progreduje do steatohepatitidy (NASH), což nakonec vede k cirhóze a rakovině jater.

NAFLD/NASH se celosvětově stává hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti související s játry a změnou jaterních funkcí ve větší míře přispívá k zátěži kardiometabolických, renálních a neoplastických onemocnění. V přítomnosti doprovodných hepatotoxických faktorů, jako je zejména příjem alkoholu a některých léků (definovaných v tomto případě jako metabolická dysfunkce asociovaná ztučnění jater nebo MAFLD), s nimi synergizuje, což představuje hlavní hnací sílu progrese jaterního onemocnění. Pro osoby s pokročilým onemocněním nebo pro ty, kteří nemohou úspěšně změnit svůj jídelníček a životní styl, však zatím není k dispozici žádná účinná léčba, která by tomuto stavu předcházela nebo jej léčila, a proto se předpokládá, že se v příštím desetiletí stane hlavní hrozbou pro veřejné zdraví. Ačkoli pochopení mechanismů vývoje a progrese NAFLD je zásadní pro její prevenci/léčbu, molekulární hráči zapojení do jejího progrese jsou špatně definováni. V poslední době je u této poruchy rozpoznána epigenetická složka a slibnými kandidáty pro tuto funkci jsou histonmethyltransferázy SUV420H1/2. Více důkazů propojuje metabolismus lipidů a železa v hepatocytech: 1) Genome Wide Association Studies (GWAS) v lidských populacích ukázaly překrývání lokusů ovlivňujících metabolismus železa a lipidů a nadbytek železa v hepatocytech podporuje dyslipidémii a NAFLD; 2) upregulace jaterního hormonu hepcidinu, pod kontrolou dráhy BMP-SMAD, chrání proti NAFLD-NASH. Je zajímavé, že GWAS prováděný u myších kmenů držených na dietě s vysokým obsahem železa identifikoval sdílenou souvislost mezi hladinami jaterního železa a triglyceridů v oblasti chromozomu 7 zahrnující histon methyltransferázu Suv420h2. Naše předběžná data ukazují, že myši s inaktivací Suv420h v tukové tkáni jsou odolné vůči steatóze jater vyvolané dietou v důsledku zvýšené signalizace PPAR. Protože myši s upregulací jaterní dráhy BMP-SMAD vykazovaly downregulaci Suv420h, předpokládáme, že ochranný účinek zvýšené signalizace hepatocytů BMP-SMAD na vývoj NAFLD je způsoben Suv420h. V souladu s tím, inaktivace Suv420h v hepatocytech působí proti NAFLD vyvolanému stravou, jak zdůrazňují naše předběžné výsledky.

Tato studie je součástí projektu RF (Ricerca Finalizzata) - Kód projektu: RF-2021-12373889 financovaného grantovou výzvou Ministerstva zdravotnictví (2020-2021). V přiloženém projektu jsme navrhli 3 různé cíle:

• Charakterizovat progresi onemocnění u Suv420h1/2 jaterních podmíněně KO myší a identifikovat
• Zkoumat dopad SUV420H1/2 genetické, epigenetické a transkripční variability na klinické výsledky pro identifikaci nových biomarkerů NAFLD-NASH.
• Navrhnout a otestovat inovativní terapeutický přístup založený na antisense oligonukleotidech cílených na hepatocyty (ASO) proti Suv420h1/2 v preklinických modelech u myší au lidských jaterních organoidů a assembloidů. Tento protokol klinické studie se zaměří na klinické aspekty a postupy, které se budou týkat intervence na datech a vzorku klinických kohort. Další podrobnosti o analýzách prováděných na zvířecích modelech, pro které bylo požádáno o zvláštní povolení, lze nalézt v přiloženém projektu.