Objetivo de Suv420h1/2 en hepatocitos

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), la principal causa de daño hepático en todo el mundo, se caracteriza por la acumulación de grasa en el hígado y su asociación con la resistencia a la insulina, y con frecuencia progresa a esteatohepatitis (NASH), que en última instancia conduce a cirrosis y cáncer de hígado.

NAFLD/NASH se está convirtiendo a nivel mundial en una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado y, al alterar la función hepática, contribuye más ampliamente a la carga de enfermedades cardiometabólicas, renales y neoplásicas. En presencia de factores hepatotóxicos concomitantes, como en particular la ingesta de alcohol de riesgo y algunos medicamentos (definidos en este caso como disfunción metabólica asociada a la enfermedad del hígado graso o MAFLD), se produce una sinergia con ellos que representa un factor importante en la progresión de la enfermedad hepática. Sin embargo, para aquellos con enfermedad avanzada o que no pueden cambiar con éxito su dieta y estilo de vida, todavía no hay ningún tratamiento eficaz disponible para prevenir o tratar esta afección, que, por lo tanto, se prevé que se convierta en una importante amenaza para la salud pública en la próxima década. Aunque comprender los mecanismos de desarrollo y progresión de NAFLD es esencial para su prevención/tratamiento, los actores moleculares involucrados en su progresión están mal definidos. Recientemente, se ha reconocido un componente epigenético en este trastorno y las histonas metiltransferasas SUV420H1/2 son candidatas prometedoras para esta función. Múltiples evidencias conectan el metabolismo de los lípidos y el hierro en los hepatocitos: 1) Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) en poblaciones humanas mostraron una superposición de loci que afectan el metabolismo del hierro y los lípidos, y el exceso de hierro en los hepatocitos favorece la dislipidemia y la NAFLD; 2) la regulación positiva de la hormona hepática hepcidina, bajo el control de la vía BMP-SMAD, protege contra NAFLD-NASH. Curiosamente, un GWAS realizado en cepas de ratones mantenidos con una dieta rica en hierro identificó una asociación compartida entre los niveles de hierro en el hígado y los triglicéridos en una región del cromosoma 7 que abarca la histona metiltransferasa Suv420h2. Nuestros datos preliminares muestran que los ratones con inactivación de Suv420h en el tejido adiposo son resistentes a la esteatosis hepática inducida por la dieta debido al aumento de la señalización de PPAR. Dado que los ratones con regulación positiva de la vía hepática BMP-SMAD mostraron una regulación negativa de Suv420h, planteamos la hipótesis de que el efecto protector del aumento de la señalización de BMP-SMAD de los hepatocitos sobre el desarrollo de NAFLD se debe a Suv420h. De acuerdo, la inactivación de Suv420h en los hepatocitos contrarresta la NAFLD inducida por la dieta, como lo destacan nuestros resultados preliminares.

El presente estudio forma parte del proyecto RF (Ricerca Finalizzata) - Código de proyecto: RF-2021-12373889 financiado por la convocatoria de subvenciones del Ministerio de Salud (2020-2021). En el proyecto adjunto nos propusimos 3 objetivos diferentes:

• Caracterizar la progresión de la enfermedad en ratones KO condicionales con hígado Suv420h1/2 e identificar
• Examinar el impacto de la variabilidad genética, epigenética y transcripcional de SUV420H1/2 en los resultados clínicos para la identificación de nuevos biomarcadores de NAFLD-NASH.
• Proponer y probar un enfoque terapéutico innovador basado en oligonucleótidos antisentido (ASO) dirigidos a hepatocitos contra Suv420h1/2 en modelos preclínicos en ratones y en organoides y ensambleides de hígado humano. El presente protocolo de estudio clínico se centrará en los aspectos y procedimientos clínicos que contemplarán una intervención sobre datos y muestra de cohortes clínicas. Más detalles sobre los análisis realizados en modelos animales, para los que se ha solicitado una Autorización específica, se pueden encontrar en el proyecto adjunto.