Doelwit van Suv420h1/2 in hepatocyten

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), de belangrijkste oorzaak van leverschade wereldwijd, wordt gekenmerkt door ophoping van levervet en associatie met insulineresistentie, en ontwikkelt zich vaak tot steatohepatitis (NASH), wat uiteindelijk leidt tot cirrose en leverkanker.

NAFLD/NASH wordt wereldwijd een belangrijke oorzaak van levergerelateerde morbiditeit en mortaliteit en draagt ​​door het veranderen van de leverfunctie op grotere schaal bij aan de last van cardiometabolische, nier- en neoplastische ziekten. In de aanwezigheid van gelijktijdige hepatotoxische factoren, zoals met name risicovolle alcoholinname en sommige medicijnen (in dit geval gedefinieerd als metabole disfunctie geassocieerde leververvetting of MAFLD), synergeert deze factoren en vormen daarmee een belangrijke aanjager van de progressie van de leverziekte. Voor mensen met een gevorderde ziekte of die hun dieet en levensstijl niet met succes kunnen veranderen, is er echter nog geen effectieve behandeling beschikbaar om deze aandoening te voorkomen of te behandelen, die daarom naar verwachting in het komende decennium een ​​grote bedreiging voor de volksgezondheid zal worden. Hoewel het begrijpen van de mechanismen achter de ontwikkeling en progressie van NAFLD essentieel is voor de preventie/behandeling ervan, zijn de moleculaire spelers die betrokken zijn bij de progressie ervan slecht gedefinieerd. Onlangs is bij deze aandoening een epigenetische component ontdekt en de histonmethyltransferasen SUV420H1/2 zijn veelbelovende kandidaten voor deze functie. Meerdere bewijzen verbinden het lipiden- en ijzermetabolisme in de hepatocyt: 1) Genome Wide Association Studies (GWAS) bij menselijke populaties toonden een overlap aan van loci die het ijzer- en lipidenmetabolisme beïnvloeden, en een teveel aan ijzer in hepatocyten bevordert dyslipidemie en NAFLD; 2) opregulatie van het leverhormoon hepcidine, onder controle van de BMP-SMAD-route, beschermt tegen NAFLD-NASH. Interessant genoeg identificeerde een GWAS uitgevoerd bij muizenstammen die een ijzerrijk dieet volgden een gedeelde associatie tussen ijzer- en triglycerideniveaus in de lever in een gebied van chromosoom 7 dat de histonmethyltransferase Suv420h2 omvat. Onze voorlopige gegevens laten zien dat muizen met Suv420h-inactivatie in vetweefsel resistent zijn tegen door voeding geïnduceerde leversteatose als gevolg van verhoogde PPAR-signalering. Omdat muizen met upregulatie van de BMP-SMAD-route in de lever Suv420h-downregulatie vertoonden, veronderstellen we dat het beschermende effect van verhoogde BMP-SMAD-signalering door hepatocyten op de ontwikkeling van NAFLD te wijten is aan Suv420h. In overeenstemming hiermee gaat Suv420h-inactivatie in hepatocyten door voeding geïnduceerde NAFLD tegen, zoals benadrukt door onze voorlopige resultaten.

De huidige studie maakt deel uit van het RF-project (Ricerca Finalizzata) - Projectcode: RF-2021-12373889, gefinancierd door de subsidieoproep van het Ministerie van Volksgezondheid (2020-2021). In het bijgevoegde project stelden we 3 verschillende doelstellingen voor:

• Het karakteriseren van de ziekteprogressie bij Suv420h1/2-lever conditionele KO-muizen en het identificeren ervan
• Onderzoek naar de impact van de genetische, epigenetische en transcriptionele variabiliteit van SUV420H1/2 op klinische resultaten voor de identificatie van nieuwe biomarkers van NAFLD-NASH.
• Een innovatieve therapeutische aanpak voorstellen en testen, gebaseerd op op hepatocyten gerichte antisense-oligonucleotiden (ASO's) tegen Suv420h1/2 in preklinische modellen bij muizen en in menselijke leverorganoïden en assemblages. Het huidige klinische onderzoeksprotocol zal zich concentreren op de klinische aspecten en procedures die betrekking hebben op een interventie op basis van gegevens en monsters van klinische cohorten. Nadere details over de uitgevoerde analyses in diermodellen, waarvoor een specifieke Toestemming is aangevraagd, zijn te vinden in bijgevoegd project.