Obiettivo di Suv420h1/2 negli epatociti

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD), la principale causa di danno epatico in tutto il mondo, è caratterizzata dall'accumulo di grasso nel fegato e dall'associazione con la resistenza all'insulina e spesso progredisce fino alla steatoepatite (NASH), portando infine alla cirrosi e al cancro al fegato.

La NAFLD/NASH sta diventando a livello globale una delle principali cause di morbilità e mortalità correlata al fegato e, alterando la funzionalità epatica, contribuisce in modo più ampio al peso delle malattie cardiometaboliche, renali e neoplastiche. In presenza di fattori epatotossici concomitanti come in particolare l'assunzione di alcol e alcuni farmaci (definiti in questo caso come disfunzione metabolica associata a steatosi epatica o MAFLD) sinergizzano con essi rappresentando uno dei principali fattori di progressione della malattia epatica. Tuttavia, per i soggetti con malattia avanzata o che non riescono a modificare con successo la propria dieta e il proprio stile di vita, non è ancora disponibile alcun trattamento efficace per prevenire o curare questa condizione, che si prevede quindi diventerà una grave minaccia per la salute pubblica nel prossimo decennio. Sebbene la comprensione dei meccanismi di sviluppo e progressione della NAFLD sia essenziale per la sua prevenzione/trattamento, i fattori molecolari coinvolti nella sua progressione sono scarsamente definiti. Recentemente, in questo disturbo è stata riconosciuta una componente epigenetica e le istone metiltransferasi SUV420H1/2 sono candidati promettenti per questa funzione. Molteplici evidenze collegano il metabolismo dei lipidi e del ferro negli epatociti: 1) Genome Wide Association Studies (GWAS) nelle popolazioni umane hanno mostrato una sovrapposizione di loci che influenzano il metabolismo del ferro e dei lipidi e l'eccesso di ferro negli epatociti favorisce la dislipidemia e la NAFLD; 2) la sovraregolazione dell'ormone epatico epcidina, sotto il controllo della via BMP-SMAD, è protettiva contro NAFLD-NASH. È interessante notare che un GWAS eseguito su ceppi di topi mantenuti con una dieta ricca di ferro ha identificato un'associazione condivisa tra ferro epatico e livelli di trigliceridi in una regione del cromosoma 7 che comprende l'istone metiltransferasi Suv420h2. I nostri dati preliminari mostrano che i topi con inattivazione di Suv420h nel tessuto adiposo sono resistenti alla steatosi epatica indotta dalla dieta a causa dell'aumento della segnalazione PPAR. Poiché i topi con sovraregolazione del percorso BMP-SMAD epatico hanno mostrato una sottoregolazione di Suv420h, ipotizziamo che l'effetto protettivo dell'aumento della segnalazione BMP-SMAD degli epatociti sullo sviluppo della NAFLD sia dovuto a Suv420h. D’accordo, l’inattivazione di Suv420h negli epatociti contrasta la NAFLD indotta dalla dieta, come evidenziato dai nostri risultati preliminari.

Il presente studio fa parte del progetto RF (Ricerca Finalizzata) - Codice progetto: RF-2021-12373889 finanziato dal bando del Ministero della Salute (2020-2021). Nel progetto allegato abbiamo proposto 3 diversi obiettivi:

• Caratterizzare la progressione della malattia nei topi KO Suv420h1/2-fegato condizionato e identificarla
• Esaminare l'impatto della variabilità genetica, epigenetica e trascrizionale del SUV420H1/2 sugli esiti clinici per l'identificazione di nuovi biomarcatori di NAFLD-NASH.
• Proporre e testare un approccio terapeutico innovativo basato su oligonucleotidi antisenso (ASO) mirati agli epatociti contro Suv420h1/2 in modelli preclinici nei topi e in organoidi e assembloidi del fegato umano. Il presente protocollo di studio clinico si concentrerà sugli aspetti clinici e sulle procedure che riguarderanno un intervento su dati e campioni di coorti cliniche. Maggiori dettagli sulle analisi condotte su modelli animali, per le quali è stata richiesta specifica Autorizzazione, sono reperibili nel progetto allegato.