Mål for Suv420h1/2 i hepatocytter

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), den ledende årsaken til leverskade på verdensbasis, er preget av opphopning av leverfett og assosiasjon med insulinresistens, og utvikler seg ofte til steatohepatitt (NASH), som til slutt fører til skrumplever og leverkreft.

NAFLD/NASH er i ferd med å bli globalt en ledende årsak til leverrelatert sykelighet og dødelighet, og ved å endre leverfunksjonen bidrar den bredere til byrden av kardiometabolske, nyre- og neoplastiske sykdommer. Ved tilstedeværelse av samtidige hepatotoksiske faktorer som spesielt farlig alkoholinntak og noen medisiner (definert i dette tilfellet som metabolsk dysfunksjon assosiert fettleversykdom eller MAFLD) synergiserer de med dem og representerer en viktig driver for leversykdomsprogresjon. Men for de med avansert sykdom eller som ikke klarer å endre kosthold og livsstil, er det ennå ingen effektiv behandling tilgjengelig for å forebygge eller behandle denne tilstanden, som derfor anslås å bli en stor folkehelsestrussel i løpet av det neste tiåret. Selv om forståelse av mekanismene for utvikling og progresjon av NAFLD er avgjørende for forebygging/behandling, er molekylære aktører som er involvert i progresjonen dårlig definert. Nylig er en epigenetisk komponent gjenkjent i denne lidelsen, og histonmetyltransferasene SUV420H1/2 er lovende kandidater for denne funksjonen. Flere bevis forbinder lipid- og jernmetabolisme i hepatocytten: 1) Genome Wide Association Studies (GWAS) i menneskelige populasjoner viste en overlapping av loki som påvirker jern- og lipidmetabolismen, og overskudd av jern i hepatocytter favoriserer dyslipidemi og NAFLD; 2) oppregulering av leverhormonet hepcidin, under kontroll av BMP-SMAD-veien, er beskyttende mot NAFLD-NASH. Interessant nok identifiserte en GWAS utført i musestammer holdt på høy-jerndiett en delt assosiasjon mellom leverens jern- og triglyseridnivåer ved en region av kromosom 7 som omfatter histonmetyltransferase Suv420h2. Våre foreløpige data viser at mus med Suv420h-inaktivering i fettvev er resistente mot diett-indusert leversteatose på grunn av økt PPAR-signalering. Siden mus med lever BMP-SMAD-baneoppregulering viste Suv420h-nedregulering, antar vi at den beskyttende effekten av økt hepatocytt-BMP-SMAD-signalering på NAFLD-utvikling skyldes Suv420h. I enighet motvirker Suv420h-inaktivering i hepatocytter diett-indusert NAFLD, som fremhevet av våre foreløpige resultater.

Denne studien er en del av RF-prosjektet (Ricerca Finalizzata) - Prosjektkode: RF-2021-12373889 finansiert av tilskuddsutlysningen fra Helsedepartementet (2020-2021). I det vedlagte prosjektet foreslo vi 3 forskjellige mål:

• For å karakterisere sykdomsprogresjonen i Suv420h1/2-lever betingede KO-mus og for å identifisere
• For å undersøke virkningen av SUV420H1/2 genetiske, epigenetiske og transkripsjonelle variasjoner på kliniske utfall for identifisering av nye biomarkører av NAFLD-NASH.
• Å foreslå og teste en innovativ terapeutisk tilnærming basert på hepatocytt-målrettede antisense oligonukleotider (ASOs) mot Suv420h1/2 i prekliniske modeller hos mus og i humane leverorganoider og assembloider. Den nåværende kliniske studieprotokollen vil fokusere på de kliniske aspektene og prosedyrene som vil gjelde en intervensjon på data og utvalg av kliniske kohorter. Ytterligere detaljer om analysene utført i dyremodeller, som det er bedt om en spesifikk autorisasjon for, finnes i vedlagte prosjekt.