HAIC 联合卡多尼利单抗和瑞格非尼作为 ICC 的二线治疗

纳入标准：

为了有资格参加该研究，参与者必须满足以下纳入标准：

1. 自愿提供书面知情同意书。
2. 入学年龄≥18周岁且≤75周岁，男女不限。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
4. 预计生存期≥3个月。
5. 经组织学或细胞学证实的不可切除的肝内胆管癌患者。 标准治疗失败的患者（标准治疗包括吉西他滨+顺铂+派姆单抗、吉西他滨+吉西他滨+奥沙利铂、卡培他滨+奥沙利铂、以白蛋白结合型紫杉醇为主的化疗、5-氟尿嘧啶（5-FU）+铂类治疗）或对标准治疗不耐受，或无法获得标准治疗的患者。 注：接受过针对非转移性疾病的具有治愈目的的辅助/新辅助化疗且在最后一次治疗后≤6个月内出现疾病进展的患者符合资格。
6. 根据 RECIST v1.1，至少有一个可测量的病变，可以重复准确测量。 注意：脑转移不能被视为靶病灶。

7. 足够的器官功能由以下要求确定：

   1. 血液学（开始研究治疗前 7 天内未使用任何血液成分或生长因子）：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L (1,500/mm3)。 二. 血小板计数≥80×109/L（100,000/mm3）。 三. 血红蛋白≥90克/升。
   2. 肾：

   我。血清肌酐 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)。 二. 计算出的肌酐清除率* (CrCl) ≥ 50 mL/min。

   * CrCl 将使用 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft-Gault 公式）计算。

   CrCl (mL/min) = {(140 - 年龄) × 体重 (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) 对于男性，F = 1；对于女性，F = 0.85； SCr = 血清肌酐。 三. 尿蛋白≤1+或24小时尿蛋白定量<1.0g。 c) 肝脏： 总胆红素 (TBil) ≤ 3 × ULN。 二. AST 和 ALT ≤ 5 × ULN。 三. 血清白蛋白（ALB）≥28g/L。 d) 凝血功能： i． 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤ 1.5 × ULN（除非受试者正在接受抗凝治疗并且凝血参数 [PT/INR 和 APTT] 在筛选时抗凝治疗的预期范围内）。

   e) 心脏功能：左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。

8. 育龄女性参与者必须在首次服用研究药物前3天内进行尿液或血清妊娠检测（如果尿液妊娠检测结果不能确认为阴性，则必须进行血清妊娠检测，并以血清妊娠检测结果为准）是确定的）。 如果育龄女性参与者与未绝育的男性伴侣发生性行为，她们必须从筛查开始就使用可接受的避孕方法，并同意在最后一次服用研究药物后 120 天内继续使用避孕措施。 此后停止避孕的决定应与研究者讨论。
9. 男性参与者与有生育能力的女性伴侣必须从筛查开始到最后一次服用研究药物后 120 天采取有效的避孕措施。 此后停止避孕的决定应与研究者讨论。
10. 参与者必须愿意并且能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和其他研究要求。

排除标准：

符合以下任何条件的受试者将没有资格参加本研究：

1. 诊断恶性肿瘤与非胆道癌，如肝细胞癌、混合细胞癌或纤维板层癌。
2. 过去3年内有其他恶性肿瘤病史，除了已治愈的局部肿瘤（例如基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌）。
3. 同时参与另一项临床研究，除非是观察性、非干预性研究或干预性研究的随访期。
4. 首次给药前2周内对非靶病灶进行姑息性局部治疗；首次给药前 2 周内接受过非特异性免疫调节治疗（例如白细胞介素、干扰素、胸腺肽，不包括治疗血小板减少症的 IL-11）；首次给药前1周内使用具有抗肿瘤适应症的中药或草药。
5. 既往接受过任何免疫抗肿瘤治疗，包括免疫检查点兴奋剂（例如ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40抗体）、免疫细胞治疗。
6. 既往接受过靶向治疗。
7. 过去两年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（例如改善疾病的药物、皮质类固醇、免疫抑制治疗）；替代疗法（例如甲状腺激素、胰岛素、肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗。
8. 有活动性或先前记录的炎症性肠病病史（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。
9. 有免疫缺陷病史； HIV 抗体检测呈阳性；目前长期全身使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂。
10. 已知的活动性结核病（TB）或需要临床评估的疑似活动性结核病；已知的活动性梅毒感染。
11. 有异体器官移植或异体造血干细胞移植史。
12. 有非传染性肺炎/间质性肺病病史或当前需要全身皮质类固醇治疗。
13. 首次给药前4周内发生严重感染，包括需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎；首次给药前 2 周内需要全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
14. 患有活动性乙型肝炎的受试者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA >1000 拷贝/mL [200 IU/mL] 或高于检测下限，以较高者为准）。 注意：患有乙型肝炎的受试者应在研究治疗期间接受抗病毒治疗。
15. 患有活动性丙型肝炎的受试者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 高于检测下限）。

16. 存在梗阻性黄疸（如果积极接受胆道引流或支架置入治疗且肝功能已恢复，则符合资格）。

    首次给药前 30 天内进行过重大手术或重大外伤，或首次给药后 30 天内计划进行重大手术（由研究者确定）；首次给药前 3 天内进行过小手术（不包括放置外周静脉导管和植入静脉输液端口）。

17. 患有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移的受试者。 注意：先前接受过脑转移治疗（例如手术、放疗）的受试者如果在治疗后（从研究药物给药开始）至少两周内临床稳定且在研究药物给药前三天停用皮质类固醇，则可能符合资格。 患有未经治疗的无症状脑转移瘤的受试者（即，没有神经系统症状，不需要皮质类固醇，并且没有最长直径>1.5厘米的脑转移瘤）可能符合资格，并且应该在研究治疗过程中定期评估脑转移瘤。

18. 已知脑干、脑膜、脊髓或软脑膜转移或受压。

    具有明显临床症状或需要反复引流胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。

    无法吞咽药片、吸收不良综合征或任何可能影响胃肠道吸收的病症。

19. 当前不受控制的并发疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、不受控制的代谢紊乱、严重活动性消化性溃疡病或胃炎，或任何会限制遵守研究要求或影响受试者提供书面知情能力的精神/社会状况同意。
20. 有心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。 患有不稳定心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分级 II 级或更高）或有破裂风险的血管疾病（需要在首次服用研究药物前 12 个月内住院）或其他心脏损害的受试者（例如，控制不良的心律失常、心肌缺血）可能会影响研究药物安全性的评估。
21. 首次给药研究药物前6个月内有食管或胃静脉曲张出血、严重溃疡、伤口未愈合、胃肠道穿孔、瘘管、腹内脓肿或急性胃肠道出血病史；首次给药研究药物前 6 个月内发生任何动脉血栓栓塞事件、根据 NCI CTCAE 5.0 版的 3 级或以上静脉血栓栓塞事件、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、高血压危象或高血压脑病；目前患有高血压，口服降压药后收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg。
22. 有严重出血素质或凝血障碍病史；首次服用研究药物前1个月内出现临床显着的出血症状，包括但不限于消化道出血、胃溃疡出血、咯血（定义为咳嗽或吐出≥1茶匙新鲜血液或小血块或咳血无痰） ，允许痰中带血的受试者）、鼻出血（不包括鼻出血和反流性鼻出血）；在首次服用研究药物之前 10 天内接受连续抗凝治疗的受试者。
23. 筛查影像显示肿瘤包绕或侵犯主要血管或器官（如心脏和心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等）或存在明显坏死、空洞，研究者确定进入研究会有出血的危险。
24. 既往抗癌治疗未解决的毒性，定义为根据 NCI CTCAE 5.0 版或纳入/排除标准中指定的未恢复至 0 级或 1 级的毒性，与先前铂类治疗相关的脱发和残留神经毒性除外。 具有不可逆毒性且预计不会因研究药物给药而恶化（例如听力损失）的受试者在咨询研究者后可考虑纳入研究。 因放射治疗引起晚期毒性且研究者认为无法恢复的受试者可考虑纳入研究。
25. 不允许在首次给药前 30 天内接种活疫苗或在研究期间计划接种活疫苗，但允许使用灭活疫苗。
26. 已知对研究药物的任何成分过敏或对其他单克隆抗体有严重过敏反应史。
27. 已知的精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。
28. 孕妇或哺乳期妇女。
29. 先前或当前存在的任何状况、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果、影响受试者充分参与研究或违背受试者的最佳利益。
30. 引起肿瘤继发的局部或全身症状或状况，导致较高医疗风险和/或生存评估不确定性的非恶性疾病，如肿瘤相关白血病反应（白细胞计数>20×109/L）、表现恶病质（例如，筛查前 3 个月内已知体重减轻超过 10%）等。