HAIC combinado com cadonilimabe e regorafenibe como tratamento de 2ª linha para ICC

Critério de inclusão:

Para serem elegíveis para inscrição no estudo, os participantes devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

1. Fornecer voluntariamente consentimento informado por escrito.
2. A idade de inscrição é ≥18 anos e ≤75 anos, tanto homens quanto mulheres.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Período de sobrevivência esperado de ≥3 meses.
5. Pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente. Pacientes que falharam no tratamento padrão (o tratamento padrão inclui gencitabina mais cisplatina mais pembrolizumabe, gencitabina mais gemcitabina mais oxaliplatina, capecitabina mais oxaliplatina, quimioterapia baseada principalmente em paclitaxel ligado à albumina, 5-fluorouracil (5-FU) mais terapia à base de platina) ou são intolerantes ao tratamento padrão ou pacientes para os quais o tratamento padrão não é acessível. Nota: Pacientes que receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante direcionada a doenças não metastáticas com intenção curativa e apresentam progressão da doença dentro de ≤6 meses após o último tratamento são elegíveis.
6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 que pode ser medida repetidamente com precisão. Nota: As metástases cerebrais não podem ser consideradas lesões-alvo.

7. Função adequada do órgão determinada pelos seguintes requisitos:

   1. Hematologia (sem uso de quaisquer componentes sanguíneos ou fatores de crescimento nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo): i. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3). ii. Contagem de plaquetas ≥ 80 × 109/L (100.000/mm3). iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L.
   2. Rim:

   eu. Creatinina sérica ≤ 1,5 × Limite Superior do Normal (LSN). ii. Depuração de creatinina calculada* (CrCl) ≥ 50 mL/min.

   * CrCl será calculado usando a fórmula Cockcroft-Gault (fórmula Cockcroft-Gault).

   CrCl (mL/min) = {(140 - idade) × peso corporal (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) Para homens, F = 1; para o sexo feminino, F = 0,85; SCr = creatinina sérica. iii. Proteína urinária ≤ 1+ ou quantificação de proteína urinária em 24 horas < 1,0 g. c) Fígado: i. Bilirrubina total (TBil) ≤ 3 × LSN. ii. AST e ALT ≤ 5 × LSN. iii. Albumina sérica (ALB) ≥ 28 g/L. d) Função de coagulação: i. Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante e os parâmetros de coagulação [PT/INR e APTT] estejam dentro da faixa esperada para tratamento anticoagulante na triagem).

   e) Função cardíaca: i. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 50%.

8. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ser submetidas a testes de gravidez de urina ou soro dentro de 3 dias antes da primeira dose da medicação do estudo (se os resultados do teste de gravidez de urina não puderem ser confirmados como negativos, um teste de gravidez de soro deve ser realizado, com o resultado do teste de gravidez de soro sendo definitivo). Se participantes do sexo feminino com potencial para engravidar se envolverem em atividade sexual com um parceiro masculino não esterilizado, elas devem usar um método contraceptivo aceitável desde o início da triagem e concordar em continuar usando contraceptivos por até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. A decisão de interromper a contracepção após este período deve ser discutida com o investigador.
9. Os participantes do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes desde o início da triagem até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. A decisão de interromper a contracepção após este período deve ser discutida com o investigador.
10. Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

Sujeitos que atendam a qualquer um dos seguintes critérios serão inelegíveis para participar deste estudo:

1. Diagnóstico de tumores malignos com cânceres não biliares, como carcinoma hepatocelular, carcinoma de células mistas ou carcinoma fibrolamelar.
2. História de outros tumores malignos nos últimos 3 anos, exceto tumores localizados curados (por exemplo, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial de bexiga, carcinoma cervical in situ).
3. Participação simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo observacional não intervencionista ou período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
4. Terapia local paliativa realizada em lesões não alvo nas 2 semanas anteriores à primeira dose; terapia imunomoduladora inespecífica (por exemplo, interleucinas, interferons, timosina, excluindo IL-11 para trombocitopenia) nas 2 semanas anteriores à primeira dose; uso de medicina tradicional chinesa ou remédios fitoterápicos com indicações antitumorais na 1 semana anterior à primeira dose.
5. Recebimento prévio de qualquer terapia antitumoral imunológica, incluindo estimulantes de ponto de controle imunológico (por exemplo, anticorpos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), terapia com células imunológicas.
6. Recebimento prévio de terapia direcionada.
7. Doenças autoimunes ativas que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos dois anos (por exemplo, medicamentos para melhora da doença, corticosteróides, terapia imunossupressora); terapia de reposição (por exemplo, hormônios tireoidianos, insulina, terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada tratamento sistêmico.
8. História de doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica).
9. História de imunodeficiência; teste de anticorpos anti-HIV positivo; uso atual a longo prazo de corticosteróides sistêmicos ou outros agentes imunossupressores.
10. Tuberculose ativa conhecida (TB) ou suspeita de TB ativa que requer avaliação clínica; infecção de sífilis ativa conhecida.
11. História de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
12. História ou pneumonite não infecciosa atual/doença pulmonar intersticial que requer terapia com corticosteróides sistêmicos.
13. Infecção grave nas 4 semanas anteriores à primeira dose, incluindo complicações que requerem hospitalização, sepse ou pneumonia grave; infecção ativa que requer tratamento anti-infeccioso sistêmico nas 2 semanas anteriores à primeira dose (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C).
14. Indivíduos com hepatite B ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA >1000 cópias/mL [200 UI/mL] ou acima do limite inferior de detecção, o que for maior). Nota: Indivíduos com hepatite B devem receber terapia antiviral durante o período de tratamento do estudo.
15. Indivíduos com hepatite C ativa (anticorpo HCV positivo e RNA-HCV acima do limite inferior de detecção).

16. Presença de icterícia obstrutiva (elegível se tratada ativamente com drenagem biliar ou implante de stent e a função hepática tiver se recuperado).

    Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa nos 30 dias anteriores à primeira dose, ou cirurgia de grande porte planejada nos 30 dias após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador); procedimentos cirúrgicos menores nos 3 dias anteriores à primeira dose (excluindo colocação de cateteres intravenosos periféricos e implantação de portas de infusão venosa).

17. Indivíduos com metástases ativas no sistema nervoso central (SNC). Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas (por exemplo, cirurgia, radioterapia) podem ser elegíveis se clinicamente estáveis ​​por pelo menos duas semanas após o tratamento (desde o início da administração do medicamento em estudo) e sem corticosteroides por três dias antes da administração do medicamento em estudo. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas e não tratadas (ou seja, sem sintomas neurológicos, sem necessidade de corticosteróides e sem metástases cerebrais com diâmetro maior >1,5 cm) podem ser elegíveis e devem ter avaliações regulares de metástases cerebrais durante o curso do tratamento do estudo.

18. Metástases ou compressão conhecidas no tronco cerebral, meníngea, medula espinhal ou leptomeníngea.

    Indivíduos com sintomas clinicamente significativos ou que necessitam de drenagem repetida de derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite.

    Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que possa afetar a absorção gastrointestinal.

19. Doença concomitante não controlada atual, incluindo, mas não se limitando a, cirrose descompensada, síndrome nefrótica, distúrbio metabólico não controlado, úlcera péptica ativa grave ou gastrite, ou qualquer condição psiquiátrica/social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo ou afetaria a capacidade do sujeito de fornecer informações por escrito consentimento.
20. História de miocardite, cardiomiopatia, arritmia maligna. Indivíduos com angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional II ou superior da New York Heart Association) ou doença vascular com risco de ruptura que requer hospitalização nos 12 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou outros danos cardíacos ( por exemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica) que podem afetar a avaliação da segurança do medicamento em estudo.
21. História nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo de sangramento de varizes esofágicas ou gástricas, ulceração grave, ferida não cicatrizada, perfuração gastrointestinal, fístula, abscesso intra-abdominal ou sangramento gastrointestinal agudo; qualquer evento tromboembólico arterial nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, tromboembolismo venoso de grau 3 ou superior de acordo com NCI CTCAE versão 5.0, ataque isquêmico transitório, acidente cerebrovascular, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; hipertensão atual com pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg após terapia anti-hipertensiva oral.
22. História de diátese hemorrágica grave ou distúrbio de coagulação; sintomas de sangramento clinicamente significativos dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, sangramento gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, hemoptise (definida como tosse ou regurgitação ≥1 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos ou tosse com sangue sem expectoração , são permitidos indivíduos com expectoração tingida de sangue), epistaxe (excluindo hemorragias nasais e epistaxe regurgitante); indivíduos recebendo terapia anticoagulante contínua nos 10 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
23. Imagens de triagem mostrando o revestimento do tumor ou invasão dos principais vasos sanguíneos ou órgãos (como coração e pericárdio, traquéia, esôfago, aorta, veia cava superior, etc.) ou presença de necrose significativa, cavitação, e o investigador determina essa entrada no estudo representaria um risco de sangramento.
24. Toxicidade anterior não resolvida de tratamento anticâncer, definida como toxicidade não recuperada para grau 0 ou 1 de acordo com NCI CTCAE versão 5.0 ou conforme especificado nos critérios de inclusão/exclusão, exceto para alopecia e neurotoxicidade residual relacionada ao tratamento anterior à base de platina. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que piore com a administração do medicamento em estudo (por exemplo, perda auditiva) podem ser considerados para inclusão no estudo após consulta com o investigador. Indivíduos com toxicidades tardias causadas por radioterapia que o investigador considera irrecuperáveis ​​podem ser considerados para inclusão no estudo.
25. A administração de vacinas vivas nos 30 dias anteriores à primeira dose ou a administração planejada de vacinas vivas durante o estudo não é permitida, mas o uso de vacinas inativadas é permitido.
26. Alergias conhecidas a qualquer componente do medicamento experimental ou histórico de reações de hipersensibilidade graves a outros anticorpos monoclonais.
27. História conhecida de doença mental, abuso de substâncias, alcoolismo ou dependência de drogas.
28. Mulheres grávidas ou lactantes.
29. Presença anterior ou atual de qualquer condição, tratamento ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, afetar a plena participação do sujeito no estudo ou ser contrária aos melhores interesses do sujeito.
30. Doenças não malignas que causam sintomas locais ou sistêmicos ou condições secundárias ao tumor, levando a maiores riscos médicos e/ou incerteza na avaliação de sobrevivência, como reação leucêmica relacionada ao tumor (contagem de glóbulos brancos >20 × 109/L), manifestações de caquexia (por exemplo, perda de peso conhecida superior a 10% nos 3 meses anteriores à triagem), etc.