HAIC associé au cadonilimab et au régorafénib comme traitement de 2e intention pour l'ICC

Critère d'intégration:

Pour être éligibles à l'inscription à l'étude, les participants doivent répondre aux critères d'inclusion suivants :

1. Fournir volontairement un consentement éclairé écrit.
2. L'âge à l'inscription est ≥18 ans et ≤75 ans, hommes et femmes.
3. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Période de survie attendue ≥ 3 mois.
5. Patients présentant un cholangiocarcinome intrahépatique non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement. Patients qui ont échoué au traitement standard (le traitement standard comprend gemcitabine plus cisplatine plus pembrolizumab, gemcitabine plus gemcitabine plus oxaliplatine, capécitabine plus oxaliplatine, chimiothérapie principalement basée sur le paclitaxel lié à l'albumine, le 5-fluorouracile (5-FU) plus un traitement à base de platine) ou sont intolérants au traitement standard ou sont des patients pour lesquels le traitement standard n'est pas accessible. Remarque : les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante ciblant une maladie non métastatique à visée curative et qui connaissent une progression de la maladie dans un délai ≤ 6 mois après le dernier traitement sont éligibles.
6. Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1 qui peut être mesurée avec précision à plusieurs reprises. Remarque : Les métastases cérébrales ne peuvent pas être considérées comme des lésions cibles.

7. Fonctionnement adéquat des organes déterminé par les exigences suivantes :

   1. Hématologie (aucune utilisation de composants sanguins ou de facteurs de croissance dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude) : i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1 500/mm3). ii. Numération plaquettaire ≥ 80 × 109/L (100 000/mm3). iii. Hémoglobine ≥ 90 g/L.
   2. Rein:

   je. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). ii. Clairance de la créatinine* calculée (ClCr) ≥ 50 mL/min.

   * La ClCr sera calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault (formule Cockcroft-Gault).

   ClCr (mL/min) = {(140 - âge) × poids corporel (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) Pour les hommes, F = 1 ; pour les femmes, F = 0,85 ; SCr = créatinine sérique. iii. Protéine urinaire ≤ 1+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g. c) Foie : i. Bilirubine totale (TBil) ≤ 3 × LSN. ii. AST et ALT ≤ 5 × LSN. iii. Albumine sérique (ALB) ≥ 28 g/L. d) Fonction de coagulation : i. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant et que les paramètres de coagulation [PT/INR et APTT] sont dans la plage attendue pour le traitement anticoagulant lors du dépistage).

   e) Fonction cardiaque : i. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

8. Les participantes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse urinaire ou sérique dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (si les résultats du test de grossesse urinaire ne peuvent pas être confirmés comme négatifs, un test de grossesse sérique doit être effectué, avec le résultat du test de grossesse sérique. étant définitif). Si les participantes en âge de procréer s'engagent dans une activité sexuelle avec un partenaire masculin non stérilisé, elles doivent utiliser une méthode de contraception acceptable dès le début du dépistage et accepter de continuer à utiliser la contraception jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La décision d’arrêter la contraception après ce délai doit être discutée avec l’investigateur.
9. Les participants masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace dès le début du dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La décision d’arrêter la contraception après ce délai doit être discutée avec l’investigateur.
10. Les participants doivent être disposés et capables de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour participer à cette étude :

1. Diagnostic des tumeurs malignes associées à des cancers non biliaires tels que le carcinome hépatocellulaire, le carcinome à cellules mixtes ou le carcinome fibrolamellaire.
2. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception des tumeurs localisées guéries (par exemple, carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie, carcinome cervical in situ).
3. Participation simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle non interventionnelle ou d'une période de suivi d'une étude interventionnelle.
4. Thérapie locale palliative réalisée sur des lésions non ciblées dans les 2 semaines précédant la première dose ; traitement immunomodulateur non spécifique (par exemple, interleukines, interférons, thymosine, à l'exclusion de l'IL-11 pour la thrombocytopénie) dans les 2 semaines précédant la première dose ; utilisation de médecine traditionnelle chinoise ou de plantes médicinales avec des indications antitumorales dans la semaine précédant la première dose.
5. Réception antérieure de toute thérapie immunitaire antitumorale, y compris les stimulants du point de contrôle immunitaire (par exemple, anticorps ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), thérapie cellulaire immunitaire.
6. Réception antérieure d'une thérapie ciblée.
7. Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique au cours des deux dernières années (par exemple, médicaments pour améliorer la maladie, corticostéroïdes, traitement immunosuppresseur) ; un traitement substitutif (par exemple, hormones thyroïdiennes, insuline, traitement physiologique de remplacement des corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.
8. Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou diarrhée chronique).
9. Antécédents d'immunodéficience ; test positif aux anticorps anti-VIH ; utilisation actuelle à long terme de corticostéroïdes systémiques ou d'autres agents immunosuppresseurs.
10. Tuberculose (TB) active connue ou suspicion de tuberculose active nécessitant une évaluation clinique ; infection syphilitique active connue.
11. Antécédents de transplantation allogénique d'organes ou de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
12. Antécédents ou actuels de pneumopathie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant une corticothérapie systémique.
13. Infection grave dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris complications nécessitant une hospitalisation, une septicémie ou une pneumonie sévère ; infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 2 semaines précédant la première dose (à l'exclusion du traitement antiviral de l'hépatite B ou C).
14. Sujets atteints d'hépatite B active (AgHBs positif et ADN-VHB > 1 000 copies/mL [200 UI/mL] ou au-dessus de la limite inférieure de détection, selon la valeur la plus élevée). Remarque : les sujets atteints d'hépatite B doivent recevoir un traitement antiviral pendant la période de traitement à l'étude.
15. Sujets atteints d'hépatite C active (anticorps anti-VHC positifs et ARN-VHC au-dessus de la limite inférieure de détection).

16. Présence d'ictère obstructif (éligible si traité activement par drainage biliaire ou pose de stent et si la fonction hépatique s'est rétablie).

    Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 30 jours précédant la première dose, ou intervention chirurgicale majeure planifiée dans les 30 jours suivant la première dose (tel que déterminé par l'investigateur) ; interventions chirurgicales mineures dans les 3 jours précédant la première dose (à l'exclusion de la mise en place de cathéters intraveineux périphériques et de l'implantation de ports de perfusion veineux).

17. Sujets présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC). Remarque : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées (par exemple, chirurgie, radiothérapie) peuvent être éligibles s'ils sont cliniquement stables pendant au moins deux semaines après le traitement (à partir du début de l'administration du médicament à l'étude) et sans corticostéroïdes pendant trois jours avant l'administration du médicament à l'étude. Sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques non traitées (c'est-à-dire aucun symptôme neurologique, aucun besoin de corticostéroïdes et aucune métastase cérébrale d'un diamètre le plus long > 1,5 cm) peuvent être éligibles et doivent subir des évaluations régulières des métastases cérébrales au cours du traitement à l'étude.

18. Métastases ou compression connues du tronc cérébral, des méninges, de la moelle épinière ou du leptoméningée.

    Sujets présentant des symptômes cliniquement significatifs ou nécessitant un drainage répété d'un épanchement pleural, d'un épanchement péricardique ou d'une ascite.

    Incapacité d'avaler des comprimés, syndrome de malabsorption ou toute condition pouvant affecter l'absorption gastro-intestinale.

19. Maladie concomitante non contrôlée actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, une cirrhose décompensée, un syndrome néphrotique, un trouble métabolique non contrôlé, un ulcère gastroduodénal actif grave ou une gastrite, ou tout problème psychiatrique/social qui limiterait le respect des exigences de l'étude ou affecterait la capacité du sujet à fournir des informations écrites. consentement.
20. Antécédents de myocardite, cardiomyopathie, arythmie maligne. Sujets souffrant d'angor instable, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive (classe fonctionnelle II ou supérieure de la New York Heart Association) ou de maladie vasculaire avec un risque de rupture nécessitant une hospitalisation dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, ou d'autres lésions cardiaques ( par exemple, arythmies mal contrôlées, ischémie myocardique) pouvant affecter l'évaluation de l'innocuité du médicament à l'étude.
21. Antécédents dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude d'hémorragie variqueuse œsophagienne ou gastrique, ulcération sévère, plaie non cicatrisée, perforation gastro-intestinale, fistule, abcès intra-abdominal ou hémorragie gastro-intestinale aiguë ; tout événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, thromboembolie veineuse de grade 3 ou supérieur selon NCI CTCAE version 5.0, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive ; hypertension actuelle avec une pression artérielle systolique ≥160 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥100 mmHg après un traitement antihypertenseur oral.
22. Antécédents de diathèse hémorragique sévère ou de trouble de la coagulation ; symptômes hémorragiques cliniquement significatifs dans le mois précédant la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, un saignement gastro-intestinal, un ulcère gastrique hémorragique, une hémoptysie (définie comme une toux ou un crachat d'au moins 1 cuillère à café de sang frais ou de petits caillots ou une toux de sang sans crachats). , les sujets présentant des crachats teintés de sang sont autorisés), épistaxis (à l'exclusion des saignements de nez et des épistaxis régurgitantes) ; sujets recevant un traitement anticoagulant continu dans les 10 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
23. Imagerie de dépistage montrant une enveloppe tumorale ou une invasion de vaisseaux sanguins ou d'organes majeurs (tels que le cœur et le péricarde, la trachée, l'œsophage, l'aorte, la veine cave supérieure, etc.) ou la présence d'une nécrose importante, d'une cavitation, et l'investigateur détermine que l'entrée dans l'étude présenterait un risque de saignement.
24. Toxicité antérieure non résolue d'un traitement anticancéreux, définie comme une toxicité non récupérée au grade 0 ou 1 selon NCI CTCAE version 5.0 ou comme spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion, à l'exception de l'alopécie et de la neurotoxicité résiduelle liée à un traitement antérieur à base de platine. Les sujets présentant une toxicité irréversible qui ne devrait pas s'aggraver avec l'administration du médicament à l'étude (par exemple, perte auditive) peuvent être envisagés pour l'inclusion dans l'étude après consultation avec l'investigateur. Sujets présentant des toxicités tardives causées par la radiothérapie que l'investigateur juge irrécupérable peuvent être envisagées pour l'inclusion dans l'étude.
25. L'administration de vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose ou l'administration prévue de vaccins vivants au cours de l'étude n'est pas autorisée, mais l'utilisation de vaccins inactivés est autorisée.
26. Allergies connues à l’un des composants du médicament expérimental ou antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à d’autres anticorps monoclonaux.
27. Antécédents connus de maladie mentale, de toxicomanie, d'alcoolisme ou de toxicomanie.
28. Femmes enceintes ou allaitantes.
29. Présence antérieure ou actuelle de toute condition, traitement ou anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'affecter la pleine participation du sujet à l'étude ou d'être contraire au meilleur intérêt du sujet.
30. Maladies non malignes provoquant des symptômes ou des affections locales ou systémiques secondaires à la tumeur, entraînant des risques médicaux plus élevés et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie, telles qu'une réaction leucémique liée à la tumeur (nombre de globules blancs > 20 × 109/L), manifestations de cachexie (par exemple, perte de poids connue supérieure à 10 % dans les 3 mois précédant le dépistage), etc.