HAIC combinado con cadonilimab y regorafenib como tratamiento de segunda línea para la CPI

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para inscribirse en el estudio, los participantes deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

1. Proporcionar voluntariamente consentimiento informado por escrito.
2. La edad de inscripción es ≥18 años y ≤75 años, tanto en hombres como en mujeres.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Período de supervivencia esperado de ≥3 meses.
5. Pacientes con colangiocarcinoma intrahepático irresecable confirmado histológicamente o citológicamente. Pacientes en los que ha fracasado el tratamiento estándar (el tratamiento estándar incluye gemcitabina más cisplatino más pembrolizumab, gemcitabina más gemcitabina más oxaliplatino, capecitabina más oxaliplatino, quimioterapia basada principalmente en paclitaxel unido a albúmina, 5-fluorouracilo (5-FU) más terapia basada en platino) o son intolerantes al tratamiento estándar, o pacientes para quienes el tratamiento estándar no es accesible. Nota: Son elegibles los pacientes que hayan recibido quimioterapia adyuvante/neoadyuvante dirigida a la enfermedad no metastásica con intención curativa y experimenten progresión de la enfermedad dentro de ≤6 meses después del último tratamiento.
6. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1 que pueda medirse con precisión repetidamente. Nota: Las metástasis cerebrales no pueden considerarse lesiones diana.

7. Función adecuada de los órganos determinada por los siguientes requisitos:

   1. Hematología (sin uso de ningún componente sanguíneo o factor de crecimiento dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio): i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3). ii. Recuento de plaquetas ≥ 80 × 109/L (100.000/mm3). III. Hemoglobina ≥ 90 g/L.
   2. Riñón:

   i. Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN). ii. Aclaramiento de creatinina calculado* (CrCl) ≥ 50 ml/min.

   * El CrCl se calculará utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (fórmula de Cockcroft-Gault).

   CrCl (mL/min) = {(140 - edad) × peso corporal (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) Para hombres, F = 1; para las mujeres, F = 0,85; SCr = creatinina sérica. III. Proteína en orina ≤ 1+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas < 1,0 g. c) Hígado: i. Bilirrubina total (TBil) ≤ 3 × LSN. ii. AST y ALT ≤ 5 × LSN. III. Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L. d) Función de coagulación: i. Relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y los parámetros de coagulación [PT/INR y APTT] estén dentro del rango esperado para el tratamiento anticoagulante en el momento de la selección).

   e) Función cardíaca: i. Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

8. Las participantes femeninas en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en orina o en suero dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio (si los resultados de la prueba de embarazo en orina no pueden confirmarse como negativos, se debe realizar una prueba de embarazo en suero, con el resultado de la prueba de embarazo en suero). siendo definitivo). Si las participantes femeninas en edad fértil participan en actividad sexual con una pareja masculina no esterilizada, deben usar un método anticonceptivo aceptable desde el inicio de la evaluación y aceptar continuar usando anticonceptivos hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. La decisión de suspender la anticoncepción después de este tiempo debe discutirse con el investigador.
9. Los participantes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el inicio del cribado hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. La decisión de suspender la anticoncepción después de este tiempo debe discutirse con el investigador.
10. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles para participar en este estudio:

1. Diagnóstico de tumores malignos con cánceres no biliares como el carcinoma hepatocelular, el carcinoma de células mixtas o el carcinoma fibrolamelar.
2. Antecedentes de otros tumores malignos en los últimos 3 años, excepto tumores localizados curados (p. ej., carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino in situ).
3. Participación concurrente en otro estudio clínico a menos que sea un estudio observacional, no intervencionista o un período de seguimiento de un estudio intervencionista.
4. Terapia local paliativa realizada en lesiones no objetivo dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis; terapia de modulación inmune no específica (p. ej., interleucinas, interferones, timosina, excluyendo IL-11 para la trombocitopenia) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis; uso de medicina tradicional china o remedios herbales con indicaciones antitumorales dentro de la semana anterior a la primera dosis.
5. Recepción previa de cualquier terapia inmunitaria antitumoral, incluidos estimulantes de puntos de control inmunitarios (p. ej., anticuerpos ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), terapia de células inmunitarias.
6. Recepción previa de terapia dirigida.
7. Enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico en los últimos dos años (p. ej., medicamentos para mejorar la enfermedad, corticosteroides, terapia inmunosupresora); La terapia de reemplazo (p. ej., hormonas tiroideas, insulina, terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.
8. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).
9. Historia de inmunodeficiencia; prueba de anticuerpos contra el VIH positiva; uso actual a largo plazo de corticosteroides sistémicos u otros agentes inmunosupresores.
10. Tuberculosis (TB) activa conocida o sospecha de TB activa que requiera evaluación clínica; infección activa conocida por sífilis.
11. Antecedentes de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
12. Antecedentes de neumonitis no infecciosa o enfermedad pulmonar intersticial actual que requieran tratamiento con corticosteroides sistémicos.
13. Infección grave en las 4 semanas anteriores a la primera dosis, incluidas complicaciones que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C).
14. Sujetos con hepatitis B activa (HBsAg y ADN-VHB positivos >1000 copias/mL [200 UI/mL] o por encima del límite inferior de detección, el que sea mayor). Nota: Los sujetos con hepatitis B deben recibir terapia antiviral durante el período de tratamiento del estudio.
15. Sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos contra el VHC positivos y ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).

16. Presencia de ictericia obstructiva (elegible si se trata activamente con drenaje biliar o colocación de stent y la función hepática se ha recuperado).

    Cirugía mayor o lesión traumática importante dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, o cirugía mayor planificada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis (según lo determine el investigador); procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis (excluyendo la colocación de catéteres intravenosos periféricos y la implantación de puertos de infusión venosa).

17. Sujetos con metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC). Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas (p. ej., cirugía, radioterapia) pueden ser elegibles si están clínicamente estables durante al menos dos semanas después del tratamiento (desde el inicio de la administración del fármaco del estudio) y sin corticosteroides durante tres días antes de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas y no tratadas (es decir, sin síntomas neurológicos, sin necesidad de corticosteroides y sin metástasis cerebrales con un diámetro mayor >1,5 cm) pueden ser elegibles y deben someterse a evaluaciones periódicas de las metástasis cerebrales durante el curso del tratamiento del estudio.

18. Metástasis o compresión conocidas del tronco encefálico, meníngeas, de la médula espinal o leptomeníngeas.

    Sujetos con síntomas clínicamente significativos o que requieran drenaje repetido de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis.

    Incapacidad para tragar comprimidos, síndrome de malabsorción o cualquier condición que pueda afectar la absorción gastrointestinal.

19. Enfermedad concurrente actual no controlada, que incluye, entre otras, cirrosis descompensada, síndrome nefrótico, trastorno metabólico no controlado, úlcera péptica activa grave o gastritis, o cualquier condición psiquiátrica/social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio o afectaría la capacidad del sujeto para proporcionar información escrita. consentir.
20. Historia de miocarditis, miocardiopatía, arritmia maligna. Sujetos con angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional II de la New York Heart Association o superior) o enfermedad vascular con riesgo de ruptura que requiera hospitalización dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, u otro daño cardíaco ( por ejemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica) que pueden afectar la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio.
21. Antecedentes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio de sangrado por várices esofágicas o gástricas, ulceración grave, herida sin cicatrizar, perforación gastrointestinal, fístula, absceso intraabdominal o sangrado gastrointestinal agudo; cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, tromboembolismo venoso de grado 3 o superior según NCI CTCAE versión 5.0, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; hipertensión actual con una presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg después del tratamiento antihipertensivo oral.
22. Historia de diátesis hemorrágica grave o trastorno de la coagulación; síntomas de sangrado clínicamente significativos dentro del mes anterior a la primera dosis del fármaco del estudio, que incluyen, entre otros, sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica sangrante, hemoptisis (definida como tos o escupida de ≥1 cucharadita de sangre fresca o pequeños coágulos o tos con sangre sin esputo). , se permiten sujetos con esputo teñido de sangre), epistaxis (excluidas hemorragias nasales y epistaxis regurgitantes); sujetos que recibieron terapia anticoagulante continua dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Imágenes de detección que muestran encierro tumoral o invasión de vasos sanguíneos u órganos importantes (como corazón y pericardio, tráquea, esófago, aorta, vena cava superior, etc.) o presencia de necrosis significativa, cavitación, y el investigador determina que el ingreso al estudio supondría un riesgo de hemorragia.
24. Toxicidad previa no resuelta del tratamiento contra el cáncer, definida como toxicidad no recuperada al grado 0 o 1 según NCI CTCAE versión 5.0 o como se especifica en los criterios de inclusión/exclusión, excepto alopecia y neurotoxicidad residual relacionada con un tratamiento previo a base de platino. Se puede considerar la inclusión en el estudio de sujetos con toxicidad irreversible que no se espera que empeore con la administración del fármaco del estudio (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el investigador. Se puede considerar la inclusión en el estudio de sujetos con toxicidades tardías causadas por la radioterapia que el investigador considere irrecuperables.
25. No se permite la administración de vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis o la administración planificada de vacunas vivas durante el estudio, pero sí se permite el uso de vacunas inactivadas.
26. Alergias conocidas a cualquier componente del fármaco en investigación o antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
27. Historia conocida de enfermedad mental, abuso de sustancias, alcoholismo o drogadicción.
28. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
29. Presencia previa o actual de cualquier condición, tratamiento o anomalías de laboratorio que puedan confundir los resultados del estudio, afectar la participación total del sujeto en el estudio o ser contrario a los mejores intereses del sujeto.
30. Enfermedades no malignas que causan síntomas o afecciones locales o sistémicas secundarias al tumor, lo que genera mayores riesgos médicos y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia, como reacción leucémica relacionada con el tumor (recuento de glóbulos blancos >20 × 109/L), manifestaciones de caquexia (p. ej., pérdida de peso conocida superior al 10 % en los 3 meses anteriores a la evaluación), etc.