HAIC в сочетании с кадонилимабом и регорафенибом в качестве лечения 2-й линии при ИКК

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в исследовании, участники должны соответствовать следующим критериям включения:

1. Добровольно предоставить письменное информированное согласие.
2. Возраст при зачислении ≥18 лет и ≤75 лет, как мужчины, так и женщины.
3. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Ожидаемый период выживания ≥3 месяцев.
5. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной неоперабельной внутрипеченочной холангиокарциномой. Пациенты, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным (стандартное лечение включает гемцитабин плюс цисплатин плюс пембролизумаб, гемцитабин плюс гемцитабин плюс оксалиплатин, капецитабин плюс оксалиплатин, химиотерапию, в основном основанную на связанном с альбумином паклитакселе, 5-фторурациле (5-ФУ) плюс терапию на основе платины) или непереносимы стандартное лечение или пациенты, для которых стандартное лечение недоступно. Примечание. В программе участвуют пациенты, получившие адъювантную/неоадъювантную химиотерапию, нацеленную на неметастатическое заболевание с целью излечения, и у которых наблюдается прогрессирование заболевания в течение ≤6 месяцев после последнего лечения.
6. По крайней мере, одно измеримое поражение согласно RECIST v1.1, которое можно точно измерить повторно. Примечание. Метастазы в головной мозг не могут рассматриваться как целевые поражения.

7. Адекватная функция органа определяется следующими требованиями:

   1. Гематология (не использовать какие-либо компоненты крови или факторы роста в течение 7 дней до начала исследуемого лечения): i. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л (1500/мм3). ii. Количество тромбоцитов ≥ 80 × 109/л (100 000/мм3). iii. Гемоглобин ≥ 90 г/л.
   2. Почка:

   я. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). ii. Расчетный клиренс креатинина* (CrCl) ≥ 50 мл/мин.

   * CrCl будет рассчитываться по формуле Кокрофта-Голта (формула Кокрофта-Голта).

   CrCl (мл/мин) = {(140 - возраст) × масса тела (кг) × F} / (SCr (мг/дл) × 72) Для мужчин F = 1; для женщин F = 0,85; SCr = креатинин сыворотки. iii. Белок в моче ≤ 1+ или суточное количественное определение белка в моче < 1,0 г. в) Печень: i. Общий билирубин (TBil) ≤ 3 × ВГН. ii. АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН. iii. Сывороточный альбумин (ALB) ≥ 28 г/л. г) Функция коагуляции: i. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (если только субъект не получает антикоагулянтную терапию и параметры коагуляции [ПВ/МНО и АЧТВ] не находятся в пределах ожидаемого диапазона для лечения антикоагулянтами при скрининге).

   д) Сердечная функция: i. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

8. Участницы детородного возраста должны пройти тест на беременность в моче или сыворотке крови в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого лекарства (если результаты теста на беременность в моче не могут быть подтверждены как отрицательные, необходимо провести тест на беременность в сыворотке крови с результатом теста на беременность в сыворотке). является окончательным). Если участницы женского пола детородного возраста вступают в половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, они должны использовать приемлемый метод контрацепции с начала скрининга и согласиться продолжать использование контрацепции в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Решение о прекращении контрацепции по истечении этого времени должно быть обсуждено с исследователем.
9. Участники мужского пола с партнершей-женщиной детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции с начала скрининга до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Решение о прекращении контрацепции по истечении этого времени должно быть обсуждено с исследователем.
10. Участники должны быть готовы и иметь возможность соблюдать запланированные посещения, план лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

Критерий исключения:

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, не будут иметь права участвовать в этом исследовании:

1. Диагностика злокачественных опухолей с небилиарным раком, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, смешанноклеточная карцинома или фиброламеллярная карцинома.
2. Наличие в анамнезе других злокачественных опухолей в течение последних 3 лет, за исключением излеченных локализованных опухолей (например, базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ).
3. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное, неинтервенционное исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
4. Паллиативная местная терапия проводится на нецелевых поражениях в течение 2 недель до введения первой дозы; неспецифическая иммуномодулирующая терапия (например, интерлейкины, интерфероны, тимозин, за исключением IL-11 при тромбоцитопении) в течение 2 недель до первой дозы; использование средств традиционной китайской медицины или лекарственных трав с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до первой дозы.
5. Предыдущий прием любой иммунной противоопухолевой терапии, включая стимуляторы иммунных контрольных точек (например, антитела ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), иммуноклеточная терапия.
6. Предыдущий прием таргетной терапии.
7. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения в течение последних двух лет (например, препараты для улучшения течения заболевания, кортикостероиды, иммуносупрессивная терапия); заместительная терапия (например, гормоны щитовидной железы, инсулин, заместительная терапия физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системным лечением.
8. В анамнезе активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея).
9. История иммунодефицита; положительный тест на антитела к ВИЧ; текущее длительное применение системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов.
10. Известный активный туберкулез (ТБ) или подозрение на активный туберкулез, требующий клинического обследования; известная активная инфекция сифилиса.
11. История аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
12. Неинфекционный пневмонит/интерстициальное заболевание легких в анамнезе или в настоящее время, требующее системной терапии кортикостероидами.
13. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до введения первой дозы, включая осложнения, требующие госпитализации, сепсис или тяжелую пневмонию; активная инфекция, требующая системного противоинфекционного лечения в течение 2 недель до первой дозы (исключая противовирусную терапию гепатита В или С).
14. Субъекты с активным гепатитом B (положительный HBsAg и ДНК HBV >1000 копий/мл [200 МЕ/мл] или выше нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что выше). Примечание. Субъекты с гепатитом B должны получать противовирусную терапию в течение периода исследуемого лечения.
15. Субъекты с активным гепатитом С (положительные антитела к ВГС и РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения).

16. Наличие механической желтухи (приемлемо, если проводится активное лечение с помощью дренирования желчных путей или стентирования и функция печени восстановилась).

    Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 30 дней до введения первой дозы или плановая серьезная операция в течение 30 дней после введения первой дозы (по определению исследователя); незначительные хирургические вмешательства в течение 3 дней до введения первой дозы (исключая установку периферических внутривенных катетеров и имплантацию венозных инфузионных портов).

17. Субъекты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Примечание. Субъекты с ранее пролеченными метастазами в головной мозг (например, хирургическое вмешательство, лучевая терапия) могут иметь право на участие, если они клинически стабильны в течение как минимум двух недель после лечения (с начала введения исследуемого препарата) и не принимают кортикостероиды в течение трех дней до введения исследуемого препарата. Субъекты с нелеченными бессимптомными метастазами в головной мозг (т. е. без неврологических симптомов, без потребности в кортикостероидах и без метастазов в головной мозг с наибольшим диаметром >1,5 см) могут иметь право на участие и должны проходить регулярную оценку метастазов в головной мозг в течение курса исследуемого лечения.

18. Известные стволовые, менингеальные, спинномозговые или лептоменингеальные метастазы или компрессия.

    Субъекты с клинически значимыми симптомами или требующие повторного дренирования плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита.

    Неспособность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, которое может повлиять на всасывание в желудочно-кишечном тракте.

19. Текущее неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром, неконтролируемое нарушение обмена веществ, тяжелую активную язвенную болезнь или гастрит или любое психиатрическое/социальное состояние, которое ограничивает соблюдение требований исследования или влияет на способность субъекта предоставлять письменную информацию. согласие.
20. В анамнезе миокардит, кардиомиопатия, злокачественная аритмия. Субъекты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью (функциональный класс II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или сосудистыми заболеваниями с риском разрыва, требующего госпитализации в течение 12 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата, или другого повреждения сердца ( например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда), которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата.
21. В анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, тяжелое изъязвление, незаживающая рана, перфорация желудочно-кишечного тракта, свищ, внутрибрюшной абсцесс или острое желудочно-кишечное кровотечение; любое артериальное тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата, венозная тромбоэмболия 3 степени или выше согласно NCI CTCAE версии 5.0, транзиторная ишемическая атака, нарушение мозгового кровообращения, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия; текущая артериальная гипертензия с систолическим артериальным давлением ≥160 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением ≥100 мм рт.ст. после пероральной антигипертензивной терапии.
22. В анамнезе тяжелый геморрагический диатез или нарушение свертываемости крови; клинически значимые симптомы кровотечения в течение 1 месяца до приема первой дозы исследуемого препарата, включая, помимо прочего, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточащую язву желудка, кровохарканье (определяемое как кашель или срыгивание ≥1 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков, или кашель с кровью без мокроты). допускаются лица с мокротой с оттенком крови), носовое кровотечение (исключая носовые кровотечения и срыгивание носового кровотечения); субъекты, получающие непрерывную антикоагулянтную терапию в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата.
23. Скрининговая визуализация, показывающая опухолевую оболочку или инвазию в крупные кровеносные сосуды или органы (такие как сердце и перикард, трахея, пищевод, аорта, верхняя полая вена и т. д.) или наличие значительного некроза, кавитации, и исследователь определяет возможность включения в исследование. может возникнуть риск кровотечения.
24. Предыдущая неразрешенная токсичность в результате противоракового лечения, определяемая как токсичность, не достигшая степени 0 или 1 в соответствии с NCI CTCAE версии 5.0 или как указано в критериях включения/исключения, за исключением алопеции и остаточной нейротоксичности, связанной с предыдущим лечением на основе платины. Субъекты с необратимой токсичностью, ухудшение которой не ожидается при приеме исследуемого препарата (например, потеря слуха), могут быть рассмотрены для включения в исследование после консультации с исследователем. Субъекты с поздней токсичностью, вызванной лучевой терапией, которую исследователь считает неизлечимой, могут быть рассмотрены для включения в исследование.
25. Введение живых вакцин в течение 30 дней до введения первой дозы или плановое введение живых вакцин во время исследования не допускается, однако допускается применение инактивированных вакцин.
26. Известная аллергия на любой компонент исследуемого препарата или тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
27. Известная история психических заболеваний, злоупотребления психоактивными веществами, алкоголизма или наркозависимости.
28. Беременные или кормящие женщины.
29. Предыдущее или текущее наличие любого состояния, лечения или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, повлиять на полное участие субъекта в исследовании или противоречить его интересам.
30. Незлокачественные заболевания, вызывающие местные или системные симптомы или состояния, вторичные по отношению к опухоли, приводящие к более высоким медицинским рискам и/или неопределенности в оценке выживаемости, такие как лейкозная реакция, связанная с опухолью (количество лейкоцитов >20 × 109/л), проявления кахексии (например, известная потеря веса, превышающая 10% за 3 месяца до скрининга) и т. д.