HAIC w połączeniu z kadonilimabem i regorafenibem jako leczenie drugiego rzutu w leczeniu ICC

Kryteria przyjęcia:

Aby móc wziąć udział w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria włączenia:

1. Dobrowolnie wyraż pisemną świadomą zgodę.
2. Wiek w chwili włączenia wynosi ≥18 lat i ≤75 lat, zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
4. Oczekiwany okres przeżycia ≥3 miesięcy.
5. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjnym rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych. Pacjenci, u których nie powiodło się standardowe leczenie (standardowe leczenie obejmuje gemcytabinę z cisplatyną plus pembrolizumab, gemcytabinę z gemcytabiną plus oksaliplatynę, kapecytabinę z oksaliplatyną, chemioterapię opartą głównie na paklitakselu związanym z albuminami, 5-fluorouracylem (5-FU) plus terapia na bazie platyny) lub nie tolerują standardowego leczenia lub pacjenci, dla których standardowe leczenie nie jest dostępne. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię uzupełniającą/neoadjuwantową ukierunkowaną na chorobę niezawierającą przerzutów z zamiarem wyleczenia i u których wystąpiła progresja choroby w ciągu ≤6 miesięcy od ostatniego leczenia.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1, którą można dokładnie zmierzyć wielokrotnie. Uwaga: przerzutów do mózgu nie można uważać za zmiany docelowe.

7. Odpowiednia funkcja narządów określona przez następujące wymagania:

   1. Hematologia (niestosowanie żadnych składników krwi ani czynników wzrostu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia): Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (1500/mm3). II. Liczba płytek krwi ≥ 80 × 109/l (100 000/mm3). iii. Hemoglobina ≥ 90 g/l.
   2. Nerka:

   I. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). II. Obliczony klirens kreatyniny* (CrCl) ≥ 50 ml/min.

   * CrCl zostanie obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (wzór Cockcrofta-Gaulta).

   CrCl (ml/min) = {(140 - wiek) × masa ciała (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) Dla mężczyzn, F = 1; dla kobiet F = 0,85; SCr = kreatynina w surowicy. iii. Białko w moczu ≤ 1+ lub 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu < 1,0 g. c) Wątroba: tj. Całkowita bilirubina (TBil) ≤ 3 × GGN. II. AST i ALT ≤ 5 × GGN. iii. Albumina surowicy (ALB) ≥ 28 g/l. d) Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a parametry krzepnięcia [PT/INR i APTT] mieszczą się w oczekiwanym zakresie leczenia przeciwzakrzepowego podczas badania przesiewowego).

   e) Czynność serca: tj. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

8. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą zostać poddane testowi ciążowemu z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (jeżeli wynik testu ciążowego z moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny, należy wykonać test ciążowy z surowicy, a wynik testu ciążowego z surowicy jest ostateczny). Jeżeli uczestniczki w wieku rozrodczym podejmują aktywność seksualną z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą od początku badania przesiewowego stosować akceptowalną metodę antykoncepcji i zgodzić się na dalsze stosowanie antykoncepcji przez okres do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Decyzję o zaprzestaniu stosowania antykoncepcji po tym czasie należy omówić z badaczem.
9. Uczestnicy płci męskiej mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję od początku badania przesiewowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Decyzję o zaprzestaniu stosowania antykoncepcji po tym czasie należy omówić z badaczem.
10. Uczestnicy muszą chcieć i być w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymogów związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

1. Diagnostyka nowotworów złośliwych z nowotworami innymi niż żółciowe, takimi jak rak wątrobowokomórkowy, rak mieszany lub rak włóknisto-blaszkowy.
2. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonych guzów zlokalizowanych (np. rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy in situ).
3. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to badanie obserwacyjne, nieinterwencyjne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
4. Paliatywna terapia miejscowa wykonywana na zmiany inne niż docelowe w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki; nieswoista terapia immunomodulująca (np. interleukiny, interferony, tymozyna, z wyłączeniem IL-11 w przypadku trombocytopenii) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; stosowanie tradycyjnej medycyny chińskiej lub preparatów ziołowych ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką.
5. Wcześniejsze otrzymanie jakiejkolwiek immunologicznej terapii przeciwnowotworowej, w tym stymulantów punktów kontrolnych układu odpornościowego (np. przeciwciała ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), terapii komórkami odpornościowymi.
6. Poprzednie otrzymanie terapii celowanej.
7. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwóch lat (np. leki łagodzące chorobę, kortykosteroidy, terapia immunosupresyjna); terapia zastępcza (np. hormony tarczycy, insulina, fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe.
8. Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka).
9. Historia niedoborów odporności; pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HIV; aktualne, długotrwałe stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub innych leków immunosupresyjnych.
10. Znana aktywna gruźlica (TB) lub podejrzenie aktywnej gruźlicy wymagającej oceny klinicznej; znane aktywne zakażenie kiłą.
11. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów lub allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
12. Niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami w wywiadzie lub obecnie.
13. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym powikłania wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc; aktywne zakażenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (z wyjątkiem leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C).
14. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni wynik HBsAg i HBV-DNA >1000 kopii/ml [200 j.m./ml] lub powyżej dolnej granicy wykrywalności, w zależności od tego, która wartość jest wyższa). Uwaga: Pacjenci chorzy na wirusowe zapalenie wątroby typu B powinni otrzymywać terapię przeciwwirusową w okresie leczenia objętego badaniem.
15. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności).

16. Obecność żółtaczki zaporowej (kwalifikuje się, jeśli jest aktywnie leczona drenażem dróg żółciowych lub stentowaniem i przywrócona jest czynność wątroby).

    Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki lub planowany poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni po podaniu pierwszej dawki (w zależności od oceny badacza); drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki (z wyłączeniem założenia obwodowych cewników dożylnych i wszczepienia portów infuzyjnych).

17. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu (np. zabiegiem chirurgicznym, radioterapią) mogą się kwalifikować, jeśli stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej dwa tygodnie po leczeniu (od rozpoczęcia podawania badanego leku) i nie stosują kortykosteroidów przez trzy dni przed podaniem badanego leku. Pacjenci z nieleczonymi, bezobjawowymi przerzutami do mózgu (tj. bez objawów neurologicznych, bez konieczności stosowania kortykosteroidów i bez przerzutów do mózgu o najdłuższej średnicy > 1,5 cm) mogą się kwalifikować i powinni poddawać się regularnej ocenie przerzutów do mózgu w trakcie trwania leczenia objętego badaniem.

18. Znane przerzuty lub ucisk w pniu mózgu, oponach mózgowych, rdzeniu kręgowym lub oponach mózgowo-rdzeniowych.

    Pacjenci z objawami istotnymi klinicznie lub wymagającymi wielokrotnego drenażu wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub wodobrzusza.

    Niemożność połknięcia tabletek, zespół złego wchłaniania lub jakikolwiek stan, który może wpływać na wchłanianie z przewodu pokarmowego.

19. Obecna, niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi niewyrównana marskość wątroby, zespół nerczycowy, niekontrolowane zaburzenie metaboliczne, ciężka czynna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie błony śluzowej żołądka lub jakikolwiek stan psychiczny/społeczny, który ograniczałby zgodność z wymogami badania lub wpływał na zdolność uczestnika do przedstawienia informacji na piśmie zgoda.
20. Zapalenie mięśnia sercowego w wywiadzie, kardiomiopatia, złośliwa arytmia. Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca (klasa czynnościowa II lub wyższa New York Heart Association) lub chorobą naczyniową z ryzykiem pęknięcia, wymagającą hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku lub innym uszkodzeniem serca ( np. źle kontrolowane zaburzenia rytmu, niedokrwienie mięśnia sercowego), które mogą mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa badanego leku.
21. Historia w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku dotycząca krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka, ciężkiego owrzodzenia, niezagojonej rany, perforacji przewodu pokarmowego, przetoki, ropnia wewnątrzbrzusznego lub ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego; jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stopnia 3 lub wyższego według NCI CTCAE wersja 5.0, przejściowy atak niedokrwienny, udar naczyniowo-mózgowy, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa; obecne nadciśnienie tętnicze ze skurczowym ciśnieniem krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥100 mmHg po doustnym leczeniu hipotensyjnym.
22. Historia ciężkiej skazy krwotocznej lub zaburzeń krzepnięcia; klinicznie istotne objawy krwawienia w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą dawką badanego leku, w tym między innymi krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z wrzodu żołądka, krwioplucie (określane jako kaszel lub wyplucie ≥1 łyżeczki świeżej krwi lub małych skrzepów lub kaszel z krwią bez plwociny) , dozwolone są osoby z plwociną zabarwioną krwią), krwawienie z nosa (z wyłączeniem krwawień z nosa i zarzucanego krwawienia z nosa); pacjentów otrzymujących ciągłą terapię przeciwzakrzepową w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
23. Badania przesiewowe wykazujące otoczenie guza lub naciekanie głównych naczyń krwionośnych lub narządów (takich jak serce i osierdzie, tchawica, przełyk, aorta, żyła główna górna itp.) lub obecność znacznej martwicy, kawitacji, a badacz stwierdza, że ​​wejście do badania stwarzałoby ryzyko krwawienia.
24. Wcześniejsza nierozwiązana toksyczność wynikająca z leczenia przeciwnowotworowego, zdefiniowana jako toksyczność, która nie powróciła do stopnia 0 lub 1 zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0 lub zgodnie z kryteriami włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia i resztkowej neurotoksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem opartym na platynie. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, która nie ulegnie pogorszeniu po podaniu badanego leku (np. utrata słuchu), można rozważyć włączenie do badania po konsultacji z badaczem. Pacjenci z późną toksycznością spowodowaną radioterapią, którą badacz uzna za nieuleczalną, można rozważyć włączenie do badania.
25. Niedozwolone jest podanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki lub planowane podanie żywych szczepionek w trakcie badania, natomiast dozwolone jest stosowanie szczepionek inaktywowanych.
26. Znana alergia na którykolwiek składnik badanego leku lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie.
27. Znana historia chorób psychicznych, nadużywania substancji, alkoholizmu lub narkomanii.
28. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
29. Wcześniejsza lub aktualna obecność jakiegokolwiek stanu, leczenia lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, wpłynąć na pełny udział uczestnika w badaniu lub być sprzeczne z jego najlepszym interesem.
30. Choroby niezłośliwe powodujące miejscowe lub ogólnoustrojowe objawy lub stany wtórne w stosunku do guza, prowadzące do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia, takie jak reakcja białaczkowa związana z nowotworem (liczba białych krwinek > 20 × 109/l), objawy kacheksji (np. znana utrata masy ciała przekraczająca 10% w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym) itp.