HAIC kombineret med cadonilimab og regorafenib som 2. linjes behandling for ICC

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til tilmelding til undersøgelsen skal deltagerne opfylde følgende inklusionskriterier:

1. Giv frivilligt skriftligt informeret samtykke.
2. Alder ved indskrivning er ≥18 år og ≤75 år, både mænd og kvinder.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Forventet overlevelsesperiode på ≥3 måneder.
5. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabelt intrahepatisk kolangiocarcinom. Patienter, der har svigtet standardbehandling (standardbehandling inkluderer gemcitabin plus cisplatin plus pembrolizumab, gemcitabin plus gemcitabin plus oxaliplatin, capecitabin plus oxaliplatin, kemoterapi hovedsageligt baseret på albuminbundet paclitaxel, 5-fluorouracil (5-FU) plus platinbaseret behandling eller er intolerante over for standardbehandling, eller patienter, for hvem standardbehandling ikke er tilgængelig. Bemærk: Patienter, der har modtaget adjuverende/neoadjuverende kemoterapi rettet mod ikke-metastatisk sygdom med helbredende hensigt og oplever sygdomsprogression inden for ≤6 måneder efter den sidste behandling, er kvalificerede.
6. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1, der kan måles nøjagtigt gentagne gange. Bemærk: Hjernemetastaser kan ikke betragtes som mållæsioner.

7. Tilstrækkelig organfunktion bestemt af følgende krav:

   1. Hæmatologi (ingen brug af nogen blodkomponenter eller vækstfaktorer inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandlingen): i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3). ii. Blodpladeantal ≥ 80 × 109/L (100.000/mm3). iii. Hæmoglobin ≥ 90 g/L.
   2. Nyre:

   jeg. Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN). ii. Beregnet kreatininclearance* (CrCl) ≥ 50 ml/min.

   * CrCl vil blive beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft-Gault-formlen).

   CrCl (mL/min) = {(140 - alder) × kropsvægt (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) For mænd, F = 1; for kvinder, F = 0,85; SCr = serum kreatinin. iii. Urinprotein ≤ 1+ eller 24-timers urinproteinkvantificering < 1,0 g. c) Lever: i. Total bilirubin (TBil) ≤ 3 × ULN. ii. AST og ALT ≤ 5 × ULN. iii. Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/L. d) Koagulationsfunktion: i. International Normalized Ratio (INR) og Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, og koagulationsparametrene [PT/INR og APTT] er inden for det forventede interval for antikoagulantbehandling ved screening).

   e) Hjertefunktion: i. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

8. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal gennemgå en urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin (hvis resultaterne af uringraviditetstesten ikke kan bekræftes som negative, skal der udføres en serumgraviditetstest med serumgraviditetstestresultatet er endelig). Hvis kvindelige deltagere i den fødedygtige alder engagerer sig i seksuel aktivitet med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal de bruge en acceptabel præventionsmetode fra starten af ​​screeningen og acceptere at fortsætte med at bruge prævention i op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. Beslutningen om at stoppe prævention efter dette tidspunkt bør drøftes med efterforskeren.
9. Mandlige deltagere med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention fra starten af ​​screeningen indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. Beslutningen om at stoppe prævention efter dette tidspunkt bør drøftes med efterforskeren.
10. Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde de planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelseskrav.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke være berettiget til at deltage i denne undersøgelse:

1. Diagnose af ondartede tumorer med ikke-galdekræft, såsom hepatocellulært karcinom, blandet cellekarcinom eller fibrolamellært karcinom.
2. Anamnese med andre ondartede tumorer inden for de seneste 3 år, bortset fra helbredte lokaliserede tumorer (f.eks. basalcellekarcinom, pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, cervixcarcinom in situ).
3. Samtidig deltagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationsstudie, ikke-interventionsstudie eller opfølgningsperiode på et interventionsstudie.
4. Palliativ lokal terapi udført på ikke-mållæsioner inden for 2 uger før den første dosis; ikke-specifik immunmodulerende terapi (f.eks. interleukiner, interferoner, thymosin, eksklusive IL-11 for trombocytopeni) inden for 2 uger før den første dosis; brug af traditionel kinesisk medicin eller naturlægemidler med antitumorindikationer inden for 1 uge før den første dosis.
5. Tidligere modtagelse af enhver immun-anti-tumor-terapi, herunder immun-checkpoint-stimulerende midler (f.eks. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-antistoffer), immuncelleterapi.
6. Tidligere modtagelse af målrettet terapi.
7. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling inden for de seneste to år (f.eks. medicin til sygdomsforbedring, kortikosteroider, immunsuppressiv terapi); erstatningsterapi (f.eks. skjoldbruskkirtelhormoner, insulin, fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.
8. Anamnese med aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kronisk diarré).
9. Anamnese med immundefekt; positiv HIV-antistoftest; nuværende langtidsbrug af systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler.
10. Kendt aktiv tuberkulose (TB) eller formodet aktiv tuberkulose, der kræver klinisk evaluering; kendt aktiv syfilisinfektion.
11. Anamnese med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
12. Anamnese med eller aktuel ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der kræver systemisk kortikosteroidbehandling.
13. Alvorlig infektion inden for 4 uger før den første dosis, inklusive komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse, sepsis eller svær lungebetændelse; aktiv infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før den første dosis (eksklusive antiviral behandling af hepatitis B eller C).
14. Personer med aktiv hepatitis B (positivt HBsAg og HBV-DNA >1000 kopier/ml [200 IE/ml] eller over den nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der er højere). Bemærk: Forsøgspersoner med hepatitis B bør modtage antiviral behandling i undersøgelsesbehandlingsperioden.
15. Forsøgspersoner med aktiv hepatitis C (positivt HCV-antistof og HCV-RNA over den nedre detektionsgrænse).

16. Tilstedeværelse af obstruktiv gulsot (berettiget, hvis den er aktivt behandlet med biliær dræning eller stenting, og leverfunktionen er kommet sig).

    Større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 30 dage før den første dosis, eller planlagt større operation inden for 30 dage efter den første dosis (som bestemt af investigator); mindre kirurgiske indgreb inden for 3 dage før den første dosis (eksklusive placering af perifere intravenøse katetre og implantation af venøse infusionsporte).

17. Personer med aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS). Bemærk: Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser (f.eks. kirurgi, strålebehandling) kan være berettigede, hvis de er klinisk stabile i mindst to uger efter behandling (fra starten af ​​studiets lægemiddeladministration) og uden kortikosteroider i tre dage før undersøgelseslægemidlets administration. Forsøgspersoner med ubehandlede, asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen neurologiske symptomer, intet krav om kortikosteroider og ingen hjernemetastaser med en længste diameter >1,5 cm) kan være berettigede og bør have regelmæssige vurderinger af hjernemetastaser i løbet af undersøgelsesbehandlingen.

18. Kendt hjernestamme, meningeal, rygmarv eller leptomeningeal metastaser eller kompression.

    Personer med klinisk signifikante symptomer eller som kræver gentagen dræning af pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites.

    Manglende evne til at sluge tabletter, malabsorptionssyndrom eller enhver tilstand, der kan påvirke gastrointestinal absorption.

19. Aktuel ukontrolleret samtidig sygdom, herunder men ikke begrænset til dekompenseret cirrhose, nefrotisk syndrom, ukontrolleret stofskiftesygdom, alvorlig aktiv mavesårsygdom eller gastritis eller enhver psykiatrisk/social tilstand, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller påvirke forsøgspersonens evne til at give skriftlig informeret samtykke.
20. Anamnese med myokarditis, kardiomyopati, malign arytmi. Personer med ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association funktionsklasse II eller højere) eller vaskulær sygdom med risiko for ruptur, der kræver hospitalsindlæggelse inden for 12 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller anden hjerteskade ( dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi), der kan påvirke vurderingen af ​​undersøgelseslægemidlets sikkerhed.
21. Anamnese inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet med esophageal eller gastrisk variceal blødning, alvorlig ulceration, uhelet sår, gastrointestinal perforation, fistel, intraabdominal absces eller akut gastrointestinal blødning; enhver arteriel tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før den første dosis af studielægemidlet, grad 3 eller højere venøs tromboembolisme i henhold til NCI CTCAE version 5.0, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; nuværende hypertension med et systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg efter oral antihypertensiv behandling.
22. Anamnese med svær blødende diatese eller koagulationsforstyrrelse; klinisk signifikante blødningssymptomer inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, inklusive men ikke begrænset til gastrointestinal blødning, blødende mavesår, hæmotyse (defineret som hoste eller spytte op ≥1 tsk frisk blod eller små blodpropper eller hostende blod uden opspyt , forsøgspersoner med blodfarvet opspyt er tilladt), næseblod (undtagen næseblod og regurgitant næseblod); forsøgspersoner, der modtager kontinuerlig antikoagulantbehandling inden for 10 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
23. Screeningsbilleddannelse, der viser tumorindkapsling eller invasion af større blodkar eller organer (såsom hjerte og perikardium, luftrør, spiserør, aorta, superior vena cava osv.) eller tilstedeværelse af betydelig nekrose, kavitation, og investigator bestemmer, at indgangen til undersøgelsen ville udgøre en risiko for blødning.
24. Tidligere uafklaret toksicitet fra anticancerbehandling, defineret som toksicitet ikke genvundet til grad 0 eller 1 i henhold til NCI CTCAE version 5.0 eller som specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne, bortset fra alopeci og resterende neurotoksicitet relateret til tidligere platinbaseret behandling. Forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som ikke forventes at forværres ved administration af undersøgelseslægemiddel (f.eks. høretab), kan overvejes at inkludere i undersøgelsen efter samråd med investigator. Forsøgspersoner med sen toksicitet forårsaget af strålebehandling, som investigator vurderer uoprettelige, kan overvejes til inklusion i undersøgelsen.
25. Administration af levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis eller planlagt administration af levende vacciner under undersøgelsen er ikke tilladt, men brug af inaktiverede vacciner er tilladt.
26. Kendte allergier over for enhver komponent i forsøgslægemidlet eller en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
27. Kendt historie med psykisk sygdom, stofmisbrug, alkoholisme eller stofmisbrug.
28. Gravide eller ammende kvinder.
29. Tidligere eller nuværende tilstedeværelse af enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormiteter, der kan forvirre undersøgelsesresultater, påvirke forsøgspersonens fulde deltagelse i undersøgelsen eller være i modstrid med forsøgspersonens bedste interesser.
30. Ikke-maligne sygdomme, der forårsager lokale eller systemiske symptomer eller tilstande sekundære til tumoren, hvilket fører til højere medicinske risici og/eller usikkerhed i overlevelsesvurderingen, såsom tumorrelateret leukæmi reaktion (hvide blodlegemer >20 × 109/L), manifestationer af kakeksi (f.eks. kendt vægttab på over 10 % i de 3 måneder før screening) osv.