HAIC gecombineerd met Cadonilimab en Regorafenib als tweedelijnsbehandeling voor ICC

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek, moeten deelnemers aan de volgende inclusiecriteria voldoen:

1. Geef vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. De leeftijd bij inschrijving is ≥18 jaar en ≤75 jaar, zowel mannen als vrouwen.
3. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1.
4. Verwachte overlevingsperiode van ≥3 maanden.
5. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel intrahepatisch cholangiocarcinoom. Patiënten bij wie de standaardbehandeling niet is aangeslagen (standaardbehandeling omvat gemcitabine plus cisplatine plus pembrolizumab, gemcitabine plus gemcitabine plus oxaliplatine, capecitabine plus oxaliplatine, chemotherapie voornamelijk gebaseerd op albuminegebonden paclitaxel, 5-fluorouracil (5-FU) plus platina-gebaseerde therapie) of die intolerant zijn voor de standaardbehandeling, of patiënten voor wie de standaardbehandeling niet toegankelijk is. Opmerking: Patiënten die adjuvante/neoadjuvante chemotherapie hebben gekregen gericht op niet-gemetastaseerde ziekte met curatieve bedoeling en die binnen ≤6 maanden na de laatste behandeling ziekteprogressie ervaren, komen in aanmerking.
6. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1 die herhaaldelijk nauwkeurig kan worden gemeten. Let op: Hersenmetastasen kunnen niet als doellaesies worden beschouwd.

7. Adequate orgaanfunctie bepaald door de volgende vereisten:

   1. Hematologie (geen gebruik van bloedbestanddelen of groeifactoren binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling): i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (1.500/mm3). ii. Aantal bloedplaatjes ≥ 80 × 109/l (100.000/mm3). iii. Hemoglobine ≥ 90 g/l.
   2. Nier:

   i. Serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN). ii. Berekende creatinineklaring* (CrCl) ≥ 50 ml/min.

   * CrCl wordt berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft-Gault-formule).

   CrCl (ml/min) = {(140 - leeftijd) × lichaamsgewicht (kg) × F} / (SCr (mg/dl) × 72) Voor mannen: F = 1; voor vrouwen, F = 0,85; SCr = serumcreatinine. iii. Urine-eiwit ≤ 1+ of kwantificering van 24-uurs urine-eiwit < 1,0 g. c) Lever: i. Totaal bilirubine (TBil) ≤ 3 × ULN. ii. AST en ALT ≤ 5 × ULN. iii. Serumalbumine (ALB) ≥ 28 g/l. d) Stollingsfunctie: i. International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN (tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt en de stollingsparameters [PT/INR en APTT] binnen het verwachte bereik liggen voor antistollingsbehandeling bij screening).

   e) Hartfunctie: i. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

8. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie een urine- of serumzwangerschapstest ondergaan (als de resultaten van de urinezwangerschapstest niet als negatief kunnen worden bevestigd, moet een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd, met het resultaat van de serumzwangerschapstest definitief zijn). Als vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden seksuele activiteiten ondernemen met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten zij vanaf het begin van de screening een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken en ermee instemmen anticonceptie te blijven gebruiken tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie. De beslissing om na dit tijdstip te stoppen met de anticonceptie moet met de onderzoeker worden besproken.
9. Mannelijke deelnemers met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken vanaf het begin van de screening tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie. De beslissing om na dit tijdstip te stoppen met de anticonceptie moet met de onderzoeker worden besproken.
10. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan de geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksvereisten.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. Diagnose van kwaadaardige tumoren met niet-galkanker zoals hepatocellulair carcinoom, gemengd celcarcinoom of fibrolamellair carcinoom.
2. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 3 jaar, behalve genezen gelokaliseerde tumoren (bijv. basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhalscarcinoom in situ).
3. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel, niet-interventioneel onderzoek of een follow-upperiode van een interventioneel onderzoek betreft.
4. Palliatieve lokale therapie uitgevoerd op niet-doellaesies binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis; niet-specifieke immuunmodulerende therapie (bijv. interleukinen, interferonen, thymosine, met uitzondering van IL-11 voor trombocytopenie) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis; gebruik van traditionele Chinese medicijnen of kruidengeneesmiddelen met antitumorindicaties binnen 1 week vóór de eerste dosis.
5. Eerdere ontvangst van een immuun-antitumortherapie, inclusief immuun-checkpoint-stimulantia (bijv. ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-antilichamen), immuunceltherapie.
6. Eerdere ontvangst van gerichte therapie.
7. Actieve auto-immuunziekten die in de afgelopen twee jaar systemische behandeling vereisen (bijvoorbeeld medicijnen voor ziekteverbetering, corticosteroïden, immunosuppressieve therapie); vervangingstherapie (bijv. schildklierhormonen, insuline, fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als systemische behandeling beschouwd.
8. Voorgeschiedenis van actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekten (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree).
9. Geschiedenis van immunodeficiëntie; positieve HIV-antilichaamtest; huidig ​​langdurig gebruik van systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva.
10. Bekende actieve tuberculose (tbc) of vermoedelijke actieve tuberculose waarvoor klinische evaluatie vereist is; bekende actieve syfilisinfectie.
11. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
12. Voorgeschiedenis of huidige niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte die systemische behandeling met corticosteroïden vereist.
13. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, inclusief complicaties die ziekenhuisopname vereisen, sepsis of ernstige longontsteking; actieve infectie die systemische anti-infectieuze behandeling vereist binnen 2 weken vóór de eerste dosis (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C).
14. Proefpersonen met actieve hepatitis B (positief HBsAg en HBV-DNA >1000 kopieën/ml [200 IE/ml] of boven de onderste detectielimiet, afhankelijk van welke van de twee het hoogst is). Opmerking: proefpersonen met hepatitis B moeten tijdens de studiebehandelingsperiode antivirale therapie krijgen.
15. Personen met actieve hepatitis C (positief HCV-antilichaam en HCV-RNA boven de onderste detectielimiet).

16. Aanwezigheid van obstructieve geelzucht (geschikt indien actief behandeld met galdrainage of stentplaatsing en de leverfunctie is hersteld).

    Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 30 dagen vóór de eerste dosis, of geplande grote operatie binnen 30 dagen na de eerste dosis (zoals bepaald door de onderzoeker); kleine chirurgische ingrepen binnen 3 dagen vóór de eerste dosis (exclusief plaatsing van perifere intraveneuze katheters en implantatie van veneuze infuuspoorten).

17. Onderwerpen met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Opmerking: proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen (bijvoorbeeld een operatie, radiotherapie) kunnen in aanmerking komen als ze gedurende ten minste twee weken na de behandeling (vanaf het begin van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) klinisch stabiel zijn en gedurende drie dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen corticosteroïden gebruiken. Proefpersonen met onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. geen neurologische symptomen, geen behoefte aan corticosteroïden en geen hersenmetastasen met een langste diameter > 1,5 cm) kunnen in aanmerking komen en moeten tijdens de onderzoeksbehandeling regelmatig worden beoordeeld op hersenmetastasen.

18. Bekende metastasen of compressie in de hersenstam, het meningeale gebied, het ruggenmerg of het leptomeningeale gebied.

    Patiënten met klinisch significante symptomen of die herhaalde drainage van pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites nodig hebben.

    Onvermogen om tabletten door te slikken, malabsorptiesyndroom of een aandoening die de gastro-intestinale absorptie kan beïnvloeden.

19. Huidige ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot gedecompenseerde cirrose, nefrotisch syndroom, ongecontroleerde stofwisselingsstoornis, ernstige actieve maagzweer of gastritis, of enige psychiatrische/sociale aandoening die de naleving van de studievereisten zou beperken of het vermogen van de proefpersoon zou aantasten om schriftelijke informatie te verstrekken toestemming.
20. Geschiedenis van myocarditis, cardiomyopathie, kwaadaardige aritmie. Proefpersonen met onstabiele angina pectoris, myocardinfarct, congestief hartfalen (functionele klasse II van de New York Heart Association of hoger) of een vaatziekte met een risico op ruptuur waarvoor ziekenhuisopname binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel nodig is, of met andere hartschade ( slecht gecontroleerde aritmieën, myocardiale ischemie) die de beoordeling van de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden.
21. Voorgeschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel van slokdarm- of maagvariceale bloedingen, ernstige ulceratie, niet-genezen wond, gastro-intestinale perforatie, fistel, intra-abdominaal abces of acute gastro-intestinale bloeding; elk arterieel trombo-embolisch voorval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, veneuze trombo-embolie graad 3 of hoger volgens NCI CTCAE versie 5.0, transiënte ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie; huidige hypertensie met een systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg na orale antihypertensivatherapie.
22. Voorgeschiedenis van ernstige bloedingsdiathese of stollingsstoornis; klinisch significante bloedingssymptomen binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot gastro-intestinale bloedingen, bloedende maagzweren, bloedspuwing (gedefinieerd als hoesten of spugen van ≥1 theelepel vers bloed of kleine stolsels of bloed ophoesten zonder sputum , proefpersonen met bloederig sputum zijn toegestaan), epistaxis (exclusief neusbloedingen en oprispingen); proefpersonen die binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een continue antistollingstherapie kregen.
23. Screeningbeeldvorming die tumoromhulling of invasie van belangrijke bloedvaten of organen (zoals hart en hartzakje, luchtpijp, slokdarm, aorta, superieure vena cava, enz.) of de aanwezigheid van significante necrose en cavitatie aantoont, en de onderzoeker bepaalt dat deelname aan het onderzoek zou een risico op bloedingen met zich meebrengen.
24. Eerdere onopgeloste toxiciteit als gevolg van behandeling tegen kanker, gedefinieerd als toxiciteit die niet is hersteld tot graad 0 of 1 volgens NCI CTCAE versie 5.0 of zoals gespecificeerd in de inclusie-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van alopecia en resterende neurotoxiciteit gerelateerd aan eerdere op platina gebaseerde behandeling. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan niet wordt verwacht dat deze zal verergeren door toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (bijvoorbeeld gehoorverlies), kunnen na overleg met de onderzoeker in aanmerking komen voor opname in het onderzoek. Proefpersonen met late toxiciteiten veroorzaakt door radiotherapie die volgens de onderzoeker onherstelbaar zijn, kunnen in aanmerking komen voor opname in het onderzoek.
25. Toediening van levende vaccins binnen 30 dagen vóór de eerste dosis of geplande toediening van levende vaccins tijdens het onderzoek is niet toegestaan, maar het gebruik van geïnactiveerde vaccins is wel toegestaan.
26. Bekende allergieën voor een van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel of een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
27. Bekende geschiedenis van psychische aandoeningen, middelenmisbruik, alcoholisme of drugsverslaving.
28. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
29. Eerdere of huidige aanwezigheid van een aandoening, behandeling of laboratoriumafwijkingen die de onderzoeksresultaten kunnen verwarren, de volledige deelname van de proefpersoon aan het onderzoek kunnen beïnvloeden of in strijd kunnen zijn met de belangen van de proefpersoon.
30. Niet-kwaadaardige ziekten die lokale of systemische symptomen of aandoeningen veroorzaken die secundair zijn aan de tumor en leiden tot hogere medische risico’s en/of onzekerheid bij de beoordeling van de overleving, zoals tumorgerelateerde leukemische reacties (aantal witte bloedcellen >20 × 109/l), manifestaties van cachexie (bijvoorbeeld een bekend gewichtsverlies van meer dan 10% in de drie maanden voorafgaand aan de screening), enz.