HAIC combinato con Cadonilimab e Regorafenib come trattamento di 2a linea per ICC

Criterio di inclusione:

Per poter essere ammessi all'iscrizione allo studio, i partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

1. Fornire volontariamente il consenso informato scritto.
2. L'età all'arruolamento è ≥18 anni e ≤75 anni, sia maschi che femmine.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Periodo di sopravvivenza previsto ≥ 3 mesi.
5. Pazienti con colangiocarcinoma intraepatico non resecabile confermato istologicamente o citologicamente. Pazienti che hanno fallito il trattamento standard (il trattamento standard include gemcitabina più cisplatino più pembrolizumab, gemcitabina più gemcitabina più oxaliplatino, capecitabina più oxaliplatino, chemioterapia basata principalmente su paclitaxel legato all'albumina, 5-fluorouracile (5-FU) più terapia a base di platino) o sono intolleranti al trattamento standard o pazienti per i quali il trattamento standard non è accessibile. Nota: sono eleggibili i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante/neoadiuvante mirata alla malattia non metastatica con intento curativo e che presentano progressione della malattia entro ≤ 6 mesi dall'ultimo trattamento.
6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1 che può essere misurata accuratamente ripetutamente. Nota: le metastasi cerebrali non possono essere considerate lesioni bersaglio.

7. Funzione organica adeguata determinata dai seguenti requisiti:

   1. Ematologia (nessun utilizzo di componenti del sangue o fattori di crescita nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3). ii. Conta piastrinica ≥ 80 × 109/L (100.000/mm3). iii. Emoglobina ≥ 90 g/l.
   2. Rene:

   io. Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). ii. Clearance della creatinina calcolata* (CrCl) ≥ 50 ml/min.

   *CrCl sarà calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (formula di Cockcroft-Gault).

   CrCl (mL/min) = {(140 - età) × peso corporeo (kg) × F} / (SCr (mg/dL) × 72) Per i maschi, F = 1; per le femmine F = 0,85; SCr = creatinina sierica. iii. Proteine ​​urinarie ≤ 1+ o quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore < 1,0 g. c) Fegato: i. Bilirubina totale (TBil) ≤ 3 × ULN. ii. AST e ALT ≤ 5 × ULN. iii. Albumina sierica (ALB) ≥ 28 g/L. d) Funzione di coagulazione: i. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e i parametri della coagulazione [PT/INR e APTT] rientrino nell'intervallo previsto per il trattamento anticoagulante allo screening).

   e) Funzione cardiaca: i. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

8. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine o sul siero entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (se i risultati del test di gravidanza sulle urine non possono essere confermati come negativi, deve essere condotto un test di gravidanza sul siero, con il risultato del test di gravidanza sul siero essendo definitivo). Se le partecipanti di sesso femminile in età fertile intraprendono attività sessuali con un partner maschile non sterilizzato, devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dall'inizio dello screening e accettare di continuare a utilizzare la contraccezione fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La decisione di interrompere la contraccezione dopo questo periodo deve essere discussa con lo sperimentatore.
9. I partecipanti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace dall'inizio dello screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La decisione di interrompere la contraccezione dopo questo periodo deve essere discussa con lo sperimentatore.
10. I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei a partecipare a questo studio:

1. Diagnosi di tumori maligni con tumori non biliari come carcinoma epatocellulare, carcinoma a cellule miste o carcinoma fibrolamellare.
2. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, ad eccezione dei tumori localizzati curati (ad esempio carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ).
3. Partecipazione simultanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio osservazionale, non interventistico o di un periodo di follow-up di uno studio interventistico.
4. Terapia locale palliativa eseguita su lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima della prima dose; terapia immunomodulante non specifica (ad es. interleuchine, interferoni, timosina, esclusa IL-11 per trombocitopenia) entro 2 settimane prima della prima dose; uso della medicina tradizionale cinese o di rimedi erboristici con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima della prima dose.
5. Ricezione precedente di qualsiasi terapia immunitaria antitumorale, inclusi stimolanti del checkpoint immunitario (ad es. ICOS, CD40, CD137, GITR, anticorpi OX40), terapia con cellule immunitarie.
6. Ricezione precedente di terapia mirata.
7. Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico negli ultimi due anni (ad esempio, farmaci per il miglioramento della malattia, corticosteroidi, terapia immunosoppressiva); la terapia sostitutiva (ad es. ormoni tiroidei, insulina, terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico.
8. Storia di malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad esempio, morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica).
9. Storia di immunodeficienza; test positivo per gli anticorpi dell'HIV; attuale uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici o altri agenti immunosoppressori.
10. Tubercolosi attiva (TBC) nota o sospetta tubercolosi attiva che richiede una valutazione clinica; nota infezione attiva da sifilide.
11. Anamnesi di trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
12. Storia o attuale polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale che richiede terapia corticosteroidea sistemica.
13. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti la prima dose, comprese complicazioni che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; infezione attiva che richiede un trattamento antinfettivo sistemico entro 2 settimane prima della prima dose (esclusa la terapia antivirale per l'epatite B o C).
14. Soggetti con epatite B attiva (HBsAg e HBV-DNA positivi >1000 copie/ml [200 UI/ml] o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il più alto). Nota: i soggetti affetti da epatite B devono ricevere una terapia antivirale durante il periodo di trattamento dello studio.
15. Soggetti con epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento).

16. Presenza di ittero ostruttivo (idoneo se trattato attivamente con drenaggio biliare o stent e funzionalità epatica recuperata).

    Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 30 giorni prima della prima dose, o intervento chirurgico maggiore pianificato entro 30 giorni dopo la prima dose (come determinato dallo sperimentatore); interventi chirurgici minori nei 3 giorni precedenti la prima dose (escluso il posizionamento di cateteri endovenosi periferici e l'impianto di porte di infusione venosa).

17. Soggetti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC). Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate (ad es. intervento chirurgico, radioterapia) possono essere idonei se clinicamente stabili per almeno due settimane dopo il trattamento (dall'inizio della somministrazione del farmaco in studio) e senza corticosteroidi per tre giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. I soggetti con metastasi cerebrali non trattate e asintomatiche (ovvero, senza sintomi neurologici, senza necessità di corticosteroidi e senza metastasi cerebrali con un diametro maggiore > 1,5 cm) possono essere idonei e dovrebbero sottoporsi a valutazioni regolari delle metastasi cerebrali durante il corso del trattamento in studio.

18. Metastasi o compressione note del tronco cerebrale, delle meningi, del midollo spinale o delle leptomeningi.

    Soggetti con sintomi clinicamente significativi o che necessitano di drenaggio ripetuto di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite.

    Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento gastrointestinale.

19. Attuale malattia concomitante non controllata, inclusa ma non limitata a cirrosi scompensata, sindrome nefrosica, disturbo metabolico non controllato, grave ulcera peptica attiva o gastrite, o qualsiasi condizione psichiatrica/sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio o influenzerebbe la capacità del soggetto di fornire informazioni scritte consenso.
20. Storia di miocardite, cardiomiopatia, aritmia maligna. Soggetti con angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale II della New York Heart Association o superiore) o malattia vascolare con rischio di rottura che richiede il ricovero ospedaliero entro 12 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, o altro danno cardiaco ( ad esempio, aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica) che possono influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco in studio.
21. Anamnesi nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio di sanguinamento da varici esofagee o gastriche, ulcerazione grave, ferita non cicatrizzata, perforazione gastrointestinale, fistola, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale acuto; qualsiasi evento tromboembolico arterioso nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, tromboembolia venosa di grado 3 o superiore secondo NCI CTCAE versione 5.0, attacco ischemico transitorio, incidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva; ipertensione attuale con pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia antipertensiva orale.
22. Storia di grave diatesi emorragica o disturbi della coagulazione; sintomi di sanguinamento clinicamente significativi entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica sanguinante, emottisi (definita come tosse o sputo ≥ 1 cucchiaino di sangue fresco o piccoli coaguli o tosse con sangue senza espettorato , sono ammessi soggetti con espettorato striato di sangue), epistassi (esclusi sangue dal naso ed epistassi con rigurgito); soggetti che ricevono terapia anticoagulante continua entro 10 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
23. Immagini di screening che mostrano il rivestimento del tumore o l'invasione dei principali vasi sanguigni o organi (come cuore e pericardio, trachea, esofago, aorta, vena cava superiore, ecc.) o presenza di necrosi significativa, cavitazione e lo sperimentatore determina l'ingresso nello studio comporterebbe un rischio di sanguinamento.
24. Precedente tossicità irrisolta derivante dal trattamento antitumorale, definita come tossicità non recuperata al grado 0 o 1 secondo NCI CTCAE versione 5.0 o come specificato nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione dell'alopecia e della neurotossicità residua correlata al precedente trattamento a base di platino. I soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede peggiori con la somministrazione del farmaco in studio (ad esempio, perdita dell'udito) possono essere presi in considerazione per l'inclusione nello studio previa consultazione con lo sperimentatore. I soggetti con tossicità tardiva causata dalla radioterapia che lo sperimentatore ritiene irrecuperabili possono essere presi in considerazione per l'inclusione nello studio.
25. Non è consentita la somministrazione di vaccini vivi nei 30 giorni precedenti la prima dose o la somministrazione programmata di vaccini vivi durante lo studio, ma è consentito l'uso di vaccini inattivati.
26. Allergie note a qualsiasi componente del farmaco sperimentale o storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
27. Storia nota di malattia mentale, abuso di sostanze, alcolismo o dipendenza da droghe.
28. Donne in gravidanza o in allattamento.
29. Presenza precedente o attuale di qualsiasi condizione, trattamento o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio, influenzare la piena partecipazione del soggetto allo studio o essere contrario ai migliori interessi del soggetto.
30. Malattie non maligne che causano sintomi locali o sistemici o condizioni secondarie al tumore, che comportano rischi medici più elevati e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza, come reazione leucemica correlata al tumore (conta dei globuli bianchi > 20 × 109/L), manifestazioni di cachessia (ad esempio, perdita di peso nota superiore al 10% nei 3 mesi precedenti lo screening), ecc.