HAIC v kombinaci s cadonilimabem a regorafenibem jako léčba 2. linie pro ICC

Kritéria pro zařazení:

Aby byli účastníci způsobilí k zápisu do studie, musí splňovat následující kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte dobrovolně písemný informovaný souhlas.
2. Věk při zápisu je ≥18 let a ≤75 let, muži i ženy.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce.
5. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neresekabilním intrahepatálním cholangiokarcinomem. Pacienti, u kterých selhala standardní léčba (standardní léčba zahrnuje gemcitabin plus cisplatinu plus pembrolizumab, gemcitabin plus gemcitabin plus oxaliplatinu, kapecitabin plus oxaliplatinu, chemoterapie převážně na bázi paklitaxelu vázaného na albumin, 5-fluorouracil (5-FU) plus léčba na bázi platiny) popř. netolerují standardní léčbu nebo pacienti, pro které není standardní léčba dostupná. Poznámka: Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii zaměřenou na nemetastatické onemocnění s kurativním záměrem a u nichž došlo k progresi onemocnění během ≤ 6 měsíců po poslední léčbě, jsou způsobilí.
6. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v1.1, kterou lze opakovaně přesně měřit. Poznámka: Mozkové metastázy nelze považovat za cílové léze.

7. Přiměřená funkce orgánů je určena následujícími požadavky:

   1. Hematologie (bez použití jakýchkoli krevních složek nebo růstových faktorů během 7 dnů před zahájením studijní léčby): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (1 500/mm3). ii. Počet krevních destiček ≥ 80 × 109/l (100 000/mm3). iii. Hemoglobin ≥ 90 g/l.
   2. ledviny:

   i. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). ii. Vypočtená clearance kreatininu* (CrCl) ≥ 50 ml/min.

   * CrCl se vypočítá pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft-Gaultův vzorec).

   CrCl (ml/min) = {(140 - věk) × tělesná hmotnost (kg) × F} / (SCr (mg/dl) × 72) Pro muže F = 1; pro ženy, F = 0,85; SCr = sérový kreatinin. iii. Protein v moči ≤ 1+ nebo kvantifikace proteinu v moči za 24 hodin < 1,0 g. c) Játra: i. Celkový bilirubin (TBil) ≤ 3 × ULN. ii. AST a ALT ≤ 5 × ULN. iii. Sérový albumin (ALB) ≥ 28 g/l. d) Koagulační funkce: i. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a parametry koagulace [PT/INR a APTT] nejsou při screeningu v očekávaném rozmezí pro antikoagulační léčbu).

   e) Srdeční funkce: i. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

8. Ženy ve fertilním věku musí podstoupit těhotenský test z moči nebo séra do 3 dnů před první dávkou studovaného léku (pokud výsledky těhotenského testu v moči nelze potvrdit jako negativní, musí být proveden těhotenský test v séru s výsledkem těhotenského testu v séru být definitivní). Pokud se účastnice ve fertilním věku zapojí do sexuální aktivity s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od začátku screeningu používat přijatelnou metodu antikoncepce a souhlasit s pokračováním v užívání antikoncepce po dobu až 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Rozhodnutí vysadit antikoncepci po uplynutí této doby by mělo být projednáno se zkoušejícím.
9. Mužští účastníci s partnerkou ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci od začátku screeningu až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Rozhodnutí vysadit antikoncepci po uplynutí této doby by mělo být projednáno se zkoušejícím.
10. Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií se nebudou moci zúčastnit této studie:

1. Diagnostika maligních nádorů s nebiliárními rakovinami, jako je hepatocelulární karcinom, smíšený buněčný karcinom nebo fibrolamelární karcinom.
2. Anamnéza jiných maligních nádorů za poslední 3 roky, kromě vyléčených lokalizovaných nádorů (např. bazaliom, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku in situ).
3. Souběžná účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o observační, neintervenční studii nebo období sledování intervenční studie.
4. Paliativní lokální terapie prováděná na necílových lézích během 2 týdnů před první dávkou; nespecifická imunomodulační terapie (např. interleukiny, interferony, thymosin, s výjimkou IL-11 pro trombocytopenii) během 2 týdnů před první dávkou; užívání tradiční čínské medicíny nebo bylinných přípravků s protinádorovými indikacemi do 1 týdne před první dávkou.
5. Předchozí příjem jakékoli imunitní protinádorové terapie, včetně stimulantů imunitního kontrolního bodu (např. protilátky ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40), terapie imunitními buňkami.
6. Předchozí příjem cílené terapie.
7. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních dvou let (např. léky na zlepšení onemocnění, kortikosteroidy, imunosupresivní terapie); substituční terapie (např. hormony štítné žlázy, inzulín, fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za systémovou léčbu.
8. Anamnéza aktivního nebo dříve zdokumentovaného zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem).
9. Historie imunodeficience; pozitivní test na protilátky proti HIV; současné dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv.
10. Známá aktivní tuberkulóza (TBC) nebo podezření na aktivní TBC vyžadující klinické vyšetření; známá aktivní syfilisová infekce.
11. Historie alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk.
12. Neinfekční pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění v anamnéze nebo v současnosti vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy.
13. Závažná infekce během 4 týdnů před první dávkou, včetně komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie; aktivní infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu během 2 týdnů před první dávkou (s výjimkou antivirové léčby hepatitidy B nebo C).
14. Subjekty s aktivní hepatitidou B (pozitivní HBsAg a HBV-DNA > 1000 kopií/ml [200 IU/ml] nebo nad spodním limitem detekce, podle toho, která hodnota je vyšší). Poznámka: Subjekty s hepatitidou B by měly během období studie dostávat antivirovou terapii.
15. Subjekty s aktivní hepatitidou C (pozitivní HCV protilátka a HCV-RNA nad spodní hranicí detekce).

16. Přítomnost obstrukční žloutenky (vhodná, pokud je aktivně léčena biliární drenáží nebo stentováním a funkce jater se obnovila).

    Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 30 dnů před první dávkou nebo plánovaný velký chirurgický zákrok během 30 dnů po první dávce (jak určí zkoušející); menší chirurgické zákroky během 3 dnů před první dávkou (s výjimkou umístění periferních intravenózních katétrů a implantace žilních infuzních portů).

17. Subjekty s aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS). Poznámka: Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku (např. operace, radioterapie) mohou být způsobilé, pokud jsou klinicky stabilní po dobu alespoň dvou týdnů po léčbě (od začátku podávání studovaného léčiva) a tři dny před podáním studovaného léčiva bez kortikosteroidů. Subjekty s neléčenými asymptomatickými metastázami v mozku (tj. bez neurologických symptomů, bez potřeby kortikosteroidů a bez mozkových metastáz s nejdelším průměrem > 1,5 cm) mohou být způsobilí a měli by mít pravidelné hodnocení mozkových metastáz v průběhu studijní léčby.

18. Známé metastázy nebo komprese mozkového kmene, meningea, míchy nebo leptomeningea.

    Subjekty s klinicky významnými příznaky nebo vyžadujícími opakovanou drenáž pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu.

    Neschopnost spolknout tablety, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav, který by mohl ovlivnit gastrointestinální absorpci.

19. Současné nekontrolované souběžné onemocnění, včetně mimo jiné dekompenzované cirhózy, nefrotického syndromu, nekontrolované metabolické poruchy, těžkého aktivního peptického vředového onemocnění nebo gastritidy nebo jakéhokoli psychiatrického/sociálního stavu, který by omezoval soulad s požadavky studie nebo ovlivnil schopnost subjektu poskytovat písemné informace souhlas.
20. V anamnéze myokarditida, kardiomyopatie, maligní arytmie. Jedinci s nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu, městnavým srdečním selháním (funkční třída II podle New York Heart Association nebo vyšší) nebo vaskulárním onemocněním s rizikem ruptury vyžadující hospitalizaci během 12 měsíců před první dávkou studovaného léku nebo jiným poškozením srdce ( např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu), které mohou ovlivnit hodnocení bezpečnosti studovaného léku.
21. Anamnéza během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku krvácení z jícnu nebo žaludečních varixů, těžká ulcerace, nezhojená rána, gastrointestinální perforace, píštěl, intraabdominální absces nebo akutní gastrointestinální krvácení; jakákoli arteriální tromboembolická příhoda během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku, žilní tromboembolismus 3. nebo vyššího stupně podle NCI CTCAE verze 5.0, tranzitorní ischemická ataka, cerebrovaskulární příhoda, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; současná hypertenze se systolickým krevním tlakem ≥160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 mmHg po perorální antihypertenzní léčbě.
22. Závažná krvácivá diatéza nebo porucha koagulace v anamnéze; klinicky signifikantní krvácivé příznaky během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku, včetně mimo jiné gastrointestinálního krvácení, krvácejícího žaludečního vředu, hemoptýzy (definované jako kašel nebo vyplivnutí ≥ 1 čajové lžičky čerstvé krve nebo malých sraženin nebo vykašlávání krve bez sputa jsou povoleni jedinci s krví zabarveným sputem), epistaxe (s výjimkou krvácení z nosu a regurgitující epistaxe); subjekty, které dostávají kontinuální antikoagulační terapii během 10 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
23. Screeningové zobrazení ukazující zapouzdření nádoru nebo invazi hlavních krevních cév nebo orgánů (jako je srdce a osrdečník, průdušnice, jícen, aorta, horní dutá žíla atd.) nebo přítomnost významné nekrózy, kavitace a výzkumník určí, že vstup do studie by představovalo riziko krvácení.
24. Předchozí nevyřešená toxicita z protinádorové léčby, definovaná jako toxicita, která nebyla obnovena na stupeň 0 nebo 1 podle NCI CTCAE verze 5.0 nebo jak je uvedeno v kritériích pro zařazení/vyloučení, s výjimkou alopecie a reziduální neurotoxicity související s předchozí léčbou na bázi platiny. Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že se zhorší podáváním studovaného léku (např. ztráta sluchu), mohou být zváženi pro zařazení do studie po konzultaci s výzkumným pracovníkem. Subjekty s pozdní toxicitou způsobenou radioterapií, které výzkumník považuje za nenapravitelné, mohou být zváženy pro zařazení do studie.
25. Podání živých vakcín během 30 dnů před první dávkou nebo plánované podání živých vakcín během studie není povoleno, ale použití inaktivovaných vakcín je povoleno.
26. Známé alergie na kteroukoli složku hodnoceného léku nebo anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky.
27. Známá historie duševních chorob, zneužívání návykových látek, alkoholismu nebo drogové závislosti.
28. Těhotné nebo kojící ženy.
29. Předchozí nebo současná přítomnost jakéhokoli stavu, léčby nebo laboratorních abnormalit, které mohou zmást výsledky studie, ovlivnit plnou účast subjektu ve studii nebo být v rozporu s nejlepšími zájmy subjektu.
30. Nezhoubná onemocnění způsobující lokální nebo systémové symptomy nebo stavy sekundární k nádoru, což vede k vyšším lékařským rizikům a/nebo nejistotě při hodnocení přežití, jako je leukemická reakce související s nádorem (počet bílých krvinek > 20 × 109/l), projevy kachexie (např. známý úbytek hmotnosti přesahující 10 % během 3 měsíců před screeningem) atd.