心脏运甲状腺素蛋白淀粉样变性的新生物标志物和血浆促血栓形成潜力

简介：心脏淀粉样变性的发生是由组织细胞外基质中错误折叠的不溶性蛋白质沉积引起的。 超过 30 种前体蛋白可形成淀粉样原纤维，但有两种类型占淀粉样心肌病 (CA) 病例的 95%：免疫球蛋白轻链 (AL) 淀粉样变性和转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR)。 ATTR 有两种形式：获得性野生型 ATTR (ATTRwt) 和遗传性形式 (ATTRm)，它们是在转甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变的基础上形成的 [1]。 在 CA 患者中，随着病情进展，会出现心力衰竭，如果不及时治疗，该疾病会在 6 个月至 3 年内导致死亡。 由于该疾病的独特病理学，临床表现包括出现：周围多发性神经病、自主神经功能障碍以及血栓栓塞并发症的风险增加。 该疾病临床表现的一个重要因素是血栓栓塞并发症的风险增加，与心房颤动的发生和心内血栓的存在无关。 其病理机制可能与充盈压升高或淀粉样蛋白浸润导致心肌损伤和内皮功能障碍有关，从而可能激活血栓前炎症级联反应，导致血栓形成可能性增加。 闪烁扫描已成为识别 ATTR 患者的关键技术 - 在缺乏可检测的单克隆蛋白的情况下，它可以对 ATTR 进行非侵入性诊断 [2]。 由于疾病特异性疗法（稳定药物、基因疗法）的发展，在症状相对较轻的早期阶段诊断疾病​​非常重要，并且实施治疗可以阻止疾病的发展和降低死亡率。 目前，关于新心力衰竭生物标志物在评估 ATTR 心肌病中的潜在作用，特别是在评估致病性 TTR 变异的无症状携带者方面，已发表的数据有限 [3,4,5]。 而且，对这组患者凝血系统直接评估的文献报道很少，血栓栓塞风险增加的病理机制尚未探索[5]。

研究目的：评估与心力衰竭（生长分化因子-15（GDF15）、可溶性致瘤性抑制-2（ST2）、半乳糖凝集素-3）、淀粉样变性（TTR、金属蛋白酶组织抑制剂）相关的生物标志物的诊断价值1 (TIMP-1)、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9、基质金属蛋白酶-9)、神经丝轻链 (NfL)) 和生成潜在凝血酶作为 ATTR 过程中血栓前状态的标志物。

方法：这项前瞻性、单中心研究将包括连续诊断为 ATTR 心肌病的患者（第 1 组，n=30）、致病性 TTR 变异的无症状携带者（第 2 组，n=30）以及匹配的健康志愿者对照组（第 3 组，n=20)。 研究材料是从所有研究参与者那里收集和获取的。 在给予知情同意后，所有患者将使用外周血ELISA方法（酶联免疫吸附测定）检测GDF15、ST2、TTR、TIMP-1、MMP-9、galectin-3、NfL。 这些生物标志物的值将在亚组中进行比较，并与临床数据、实验室测试结果、超声心动图（包括左心室整体应变（GLS）分析）和闪烁扫描相关。 此外，将根据实验室之前使用的方案，使用校准自动血栓图（CAT）方法测试两组患者的血浆促血栓形成潜力[参考]。 结果将与对照组的参考值进行比较。 所有测试将由合格且经验丰富的人员执行。

预期结果：该项目将提供有关生物标志物在评估 ATTR 心肌病中的价值的信息，特别是在评估致病性 TTR 变异的无症状携带者方面，这可能转化为创建一种诊断算法，用于早期识别 ATTR 心肌病的发展。疾病。 此外，它将使我们能够确定心脏 ATTR 患者是否具有血栓前状态的特征，这种状态尚未在文献中描述，并且可能具有潜在的临床意义。 所得结果可作为后续科学项目中ATTR混凝系统进一步研究的起始数据。