Nye biomarkører og plasmaprotrombotisk potentiale i cardiac transthyretin amyloidosis

Indledning: Udviklingen af ​​hjerteamyloidose er forårsaget af aflejring af forkert foldede, uopløselige proteiner i den ekstracellulære matrix af væv. Mere end 30 forstadieproteiner kan danne amyloid fibriller, men to typer tegner sig for 95% af tilfældene af amyloid kardiomyopati (CA): immunoglobulin let kæde (AL) amyloidose og transthyretin amyloidose (ATTR). Der er to former for ATTR - erhvervet vildtype ATTR (ATTRwt) og den arvelige form (ATTRm), der udvikles på basis af mutationer i transthyretin (TTR) genet [1]. Blandt patienter med CA udvikles hjertesvigt efterhånden som sygdommen skrider frem, og hvis den ikke behandles, fører sygdommen til døden inden for 6 måneder til 3 år. På grund af sygdommens unikke patologi omfatter det kliniske billede udvikling af: perifer polyneuropati, autonom dysfunktion og en øget risiko for tromboemboliske komplikationer. Et vigtigt element i det kliniske billede af sygdommen er den øgede risiko for tromboemboliske komplikationer, uafhængigt af forekomsten af ​​atrieflimren, og tilstedeværelsen af ​​intrakardiale tromber. Patomekanismen kan være relateret til en stigning i fyldningstryk eller amyloidinfiltration, der fører til myokardieskade og endoteldysfunktion, som kan aktivere den protrombotiske inflammatoriske kaskade, hvilket resulterer i øget trombogent potentiale. Scintigrafi er blevet en nøgleteknik til at identificere patienter med ATTR - i fravær af et påvisbart monoklonalt protein giver det mulighed for en ikke-invasiv diagnose af ATTR [2]. På grund af udviklingen af ​​sygdomsspecifikke behandlinger (stabiliserende lægemidler, genterapi) er det vigtigt at diagnosticere sygdommen på et tidligt tidspunkt, når symptomerne er relativt milde, og implementeringen af ​​behandlingen gør det muligt at stoppe udviklingen af ​​sygdommen og reducere dødeligheden. I øjeblikket er der begrænsede publicerede data om den potentielle rolle af nye hjertesvigt-biomarkører i vurderingen af ​​ATTR-kardiomyopati, især i vurderingen af ​​asymptomatiske bærere af patogene TTR-varianter [3,4,5]. Desuden er der få litteraturrapporter om den direkte vurdering af koagulationssystemet i denne gruppe af patienter, og patomekanismen bag den øgede tromboemboliske risiko er uudforsket [5].

Formål med undersøgelsen: At vurdere den diagnostiske værdi af biomarkører relateret til hjertesvigt (vækstdifferentieringsfaktor-15 (GDF15), opløselig undertrykkelse af tumorigenicitet-2 (ST2), galectin-3), amyloidose (TTR, vævsinhibitor af metalloproteinase- 1 (TIMP-1), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9, matrix metalloproteinase-9), neurofilament let kæde (NfL)) og genereringspotentiale thrombin som en markør for den protrombotiske tilstand i løbet af ATTR.

Metoder: Dette prospektive enkeltcenterstudie vil omfatte konsekutive patienter diagnosticeret med ATTR-kardiomyopati (GRUPPE 1, n=30), asymptomatiske bærere af patogene TTR-varianter (GRUPPE 2, n=30) og en matchet kontrolgruppe af raske frivillige ( GRUPPE 3, n=20). Materiale til forskning blev indsamlet og sikret fra alle undersøgelsesdeltagere. Efter at have givet informeret samtykke vil alle patienter blive testet ved hjælp af ELISA-metoden fra perifert blod (enzyme-linked immunosorbent assay) GDF15, ST2, TTR, TIMP-1, MMP-9, galectin-3, NfL. Værdierne af disse biomarkører vil blive sammenlignet i undergrupper og korreleret med kliniske data, laboratorietestresultater, ekkokardiografi inklusive analyse af venstre ventrikulær global belastning (GLS) og scintigrafi. Derudover vil det protrombotiske potentiale af plasma blive testet i begge grupper af patienter ved hjælp af den kalibrerede automatiske trombogram (CAT) metode i overensstemmelse med den protokol, der tidligere blev brugt i laboratoriet [ref]. Resultaterne vil blive sammenlignet med referenceværdier for kontrolgruppen. Alle test vil blive udført af kvalificeret og erfarent personale.

Forventede resultater: Projektet vil give information om værdien af ​​biomarkører i vurderingen af ​​ATTR-kardiomyopati, især i vurderingen af ​​asymptomatiske bærere af patogene TTR-varianter, hvilket kan udmønte sig i skabelsen af ​​en diagnostisk algoritme til tidlig identifikation af udviklingen af sygdom. Desuden vil det give os mulighed for at afgøre, om patienter med hjerte-ATTR er karakteriseret ved en protrombotisk tilstand, som endnu ikke er beskrevet i litteraturen og kan have potentielle kliniske implikationer. De opnåede resultater kan bruges som startdata til videre forskning i koagulationssystemet i ATTR i efterfølgende videnskabelige projekter.