Nieuwe biomarkers en plasma-protrombotisch potentieel bij cardiale transthyretine-amyloïdose

Inleiding: De ontwikkeling van cardiale amyloïdose wordt veroorzaakt door de afzetting van verkeerd gevouwen, onoplosbare eiwitten in de extracellulaire matrix van weefsels. Meer dan 30 precursoreiwitten kunnen amyloïde fibrillen vormen, maar twee typen zijn verantwoordelijk voor 95% van de gevallen van amyloïde cardiomyopathie (CA): amyloïdose van de immunoglobuline lichte keten (AL) en transthyretineamyloïdose (ATTR). Er zijn twee vormen van ATTR: verworven wildtype ATTR (ATTRwt) en de erfelijke vorm (ATTRm), die zich ontwikkelen op basis van mutaties in het transthyretine (TTR)-gen [1]. Bij patiënten met CA ontwikkelt zich naarmate de ziekte vordert hartfalen, en indien onbehandeld leidt de ziekte binnen zes maanden tot drie jaar tot de dood. Vanwege de unieke pathologie van de ziekte omvat het klinische beeld de ontwikkeling van: perifere polyneuropathie, autonome disfunctie en een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties. Een belangrijk element van het klinische beeld van de ziekte is het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties, onafhankelijk van het optreden van atriale fibrillatie en de aanwezigheid van intracardiale trombi. Het pathomechanisme kan verband houden met een toename van de vuldruk of amyloïde-infiltratie, wat leidt tot myocardbeschadiging en endotheeldisfunctie, waardoor de protrombotische ontstekingscascade kan worden geactiveerd, wat resulteert in een verhoogd trombogeen potentieel. Scintigrafie is een sleuteltechniek geworden bij het identificeren van patiënten met ATTR; bij afwezigheid van een detecteerbaar monoklonaal eiwit maakt het een niet-invasieve diagnose van ATTR mogelijk [2]. Vanwege de ontwikkeling van ziektespecifieke therapieën (stabiliserende medicijnen, gentherapie) is het belangrijk om de ziekte in een vroeg stadium te diagnosticeren, wanneer de symptomen relatief mild zijn en de uitvoering van de behandeling het mogelijk maakt de ontwikkeling van de ziekte te stoppen en sterfte verminderen. Momenteel zijn er beperkte gepubliceerde gegevens over de potentiële rol van nieuwe biomarkers voor hartfalen bij de beoordeling van ATTR-cardiomyopathie, vooral bij de beoordeling van asymptomatische dragers van pathogene TTR-varianten [3,4,5]. Bovendien zijn er weinig literatuurrapporten over de directe beoordeling van het stollingssysteem bij deze groep patiënten, en is het pathomechanisme van het verhoogde trombo-embolische risico onontgonnen [5].

Doel van het onderzoek: Beoordelen van de diagnostische waarde van biomarkers gerelateerd aan hartfalen (groeidifferentiatiefactor-15 (GDF15), oplosbare onderdrukking van tumorigeniciteit-2 (ST2), galectine-3), amyloïdose (TTR, weefselremmer van metalloproteïnase- 1 (TIMP-1), matrix metalloproteïnase-9 (MMP-9, matrix metalloproteïnase-9), neurofilament lichte keten (NfL)) en het generatiepotentieel trombine als marker van de protrombotische toestand in de loop van ATTR.

Methoden: Deze prospectieve, single-center studie zal opeenvolgende patiënten omvatten bij wie ATTR-cardiomyopathie is gediagnosticeerd (GROEP 1, n=30), asymptomatische dragers van pathogene TTR-varianten (GROEP 2, n=30), en een bijpassende controlegroep van gezonde vrijwilligers (GROEP 1, n=30). GROEP 3, n=20). Van alle studiedeelnemers werd materiaal voor onderzoek verzameld en veiliggesteld. Na het geven van geïnformeerde toestemming zullen alle patiënten worden getest met behulp van de ELISA-methode uit perifeer bloed (enzym-gekoppelde immunosorbenttest) GDF15, ST2, TTR, TIMP-1, MMP-9, galectine-3, NfL. De waarden van deze biomarkers zullen in subgroepen worden vergeleken en gecorreleerd met klinische gegevens, laboratoriumtestresultaten, echocardiografie inclusief analyse van de linker ventriculaire globale spanning (GLS) en scintigrafie. Daarnaast zal bij beide groepen patiënten het protrombotische potentieel van plasma worden getest met behulp van de gekalibreerde automatische trombogram (CAT) methode, conform het protocol dat eerder in het laboratorium werd gebruikt [ref]. De resultaten zullen worden vergeleken met referentiewaarden voor de controlegroep. Alle tests worden uitgevoerd door gekwalificeerd en ervaren personeel.

Verwachte resultaten: Het project zal informatie opleveren over de waarde van biomarkers bij de beoordeling van ATTR-cardiomyopathie, vooral bij de beoordeling van asymptomatische dragers van pathogene TTR-varianten, wat zich kan vertalen in de creatie van een diagnostisch algoritme voor vroege identificatie van de ontwikkeling van de ziekte. Bovendien zal het ons in staat stellen te bepalen of patiënten met cardiale ATTR worden gekenmerkt door een protrombotische toestand, die nog niet in de literatuur is beschreven en mogelijke klinische implicaties kan hebben. De verkregen resultaten kunnen gebruikt worden als startgegevens voor verder onderzoek naar het stollingssysteem in ATTR in volgende wetenschappelijke projecten.