Nye biomarkører og plasmaprotrombotisk potensial i hjertetransthyretin-amyloidose

Innledning: Utviklingen av hjerteamyloidose er forårsaket av avsetning av feilfoldede, uløselige proteiner i den ekstracellulære matrisen til vev. Mer enn 30 forløperproteiner kan danne amyloidfibriller, men to typer står for 95 % av tilfellene av amyloid kardiomyopati (CA): immunoglobulin lettkjede (AL) amyloidose og transthyretin amyloidose (ATTR). Det er to former for ATTR - ervervet villtype ATTR (ATTRwt) og den arvelige formen (ATTRm), som utvikler seg på grunnlag av mutasjoner i transthyretin (TTR) genet [1]. Blant pasienter med CA, etter hvert som sykdommen utvikler seg, utvikles hjertesvikt, og hvis den ikke behandles, fører sykdommen til død innen 6 måneder til 3 år. På grunn av sykdommens unike patologi inkluderer det kliniske bildet utvikling av: perifer polynevropati, autonom dysfunksjon og økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner. Et viktig element i det kliniske bildet av sykdommen er økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner, uavhengig av forekomsten av atrieflimmer, og tilstedeværelsen av intrakardiale tromber. Patomekanismen kan være relatert til en økning i fyllingstrykket eller amyloidinfiltrasjon som fører til myokardskade og endotelial dysfunksjon, som kan aktivere den protrombotiske inflammatoriske kaskaden, noe som resulterer i økt trombogent potensial. Scintigrafi har blitt en nøkkelteknikk for å identifisere pasienter med ATTR - i fravær av et detekterbart monoklonalt protein tillater det en ikke-invasiv diagnose av ATTR [2]. På grunn av utviklingen av sykdomsspesifikke terapier (stabiliserende medikamenter, genterapi), er det viktig å diagnostisere sykdommen på et tidlig stadium, når symptomene er relativt milde, og gjennomføring av behandling gjør det mulig å stoppe utviklingen av sykdommen og redusere dødeligheten. For tiden er det begrenset publiserte data om den potensielle rollen til nye hjertesviktbiomarkører i vurderingen av ATTR-kardiomyopati, spesielt i vurderingen av asymptomatiske bærere av patogene TTR-varianter [3,4,5]. Dessuten er det få litteraturrapporter om direkte vurdering av koagulasjonssystemet hos denne pasientgruppen, og patomekanismen til den økte tromboemboliske risikoen er uutforsket [5].

Formålet med studien: Å vurdere den diagnostiske verdien av biomarkører relatert til hjertesvikt (vekstdifferensieringsfaktor-15 (GDF15), løselig undertrykkelse av tumorigenisitet-2 (ST2), galectin-3), amyloidose (TTR, vevsinhibitor av metalloproteinase- 1 (TIMP-1), matrisemetalloproteinase-9 (MMP-9, matrisemetalloproteinase-9), nevrofilament lettkjede (NfL)) og generasjonspotensialet trombin som en markør for den protrombotiske tilstanden i løpet av ATTR.

Metoder: Denne prospektive, enkeltsenterstudien vil inkludere påfølgende pasienter diagnostisert med ATTR kardiomyopati (GRUPPE 1, n=30), asymptomatiske bærere av patogene TTR-varianter (GRUPPE 2, n=30), og en matchet kontrollgruppe av friske frivillige ( GRUPPE 3, n=20). Materiale for forskning ble samlet inn og sikret fra alle studiedeltakerne. Etter å ha gitt informert samtykke vil alle pasienter bli testet ved bruk av ELISA-metoden fra perifert blod (enzyme-linked immunosorbent assay) GDF15, ST2, TTR, TIMP-1, MMP-9, galectin-3, NfL. Verdiene til disse biomarkørene vil bli sammenlignet i undergrupper og korrelert med kliniske data, laboratorietestresultater, ekkokardiografi inkludert analyse av venstre ventrikkel global belastning (GLS) og scintigrafi. I tillegg vil det protrombotiske potensialet til plasma bli testet i begge gruppene av pasienter ved å bruke den kalibrerte automatiske trombogrammetoden (CAT), i samsvar med protokollen som tidligere ble brukt i laboratoriet [ref]. Resultatene vil bli sammenlignet med referanseverdier for kontrollgruppen. Alle tester vil bli utført av kvalifisert og erfarent personale.

Forventede resultater: Prosjektet vil gi informasjon om verdien av biomarkører i vurderingen av ATTR kardiomyopati, spesielt i vurderingen av asymptomatiske bærere av patogene TTR-varianter, noe som kan føre til opprettelse av en diagnostisk algoritme for tidlig identifisering av utviklingen av sykdom. Dessuten vil det tillate oss å avgjøre om pasienter med hjerte-ATTR er preget av en protrombotisk tilstand, som ennå ikke er beskrevet i litteraturen og kan ha potensielle kliniske implikasjoner. De oppnådde resultatene kan brukes som startdata for videre forskning på koagulasjonssystemet i ATTR i påfølgende vitenskapelige prosjekter.