Nuovi biomarcatori e potenziale protrombotico plasmatico nell'amiloidosi cardiaca da transtiretina

Introduzione: Lo sviluppo dell'amiloidosi cardiaca è causato dalla deposizione di proteine ​​insolubili e mal ripiegate nella matrice extracellulare dei tessuti. Più di 30 proteine ​​precursori possono formare fibrille amiloidi, ma due tipi rappresentano il 95% dei casi di cardiomiopatia amiloide (CA): amiloidosi da catene leggere delle immunoglobuline (AL) e amiloidosi da transtiretina (ATTR). Esistono due forme di ATTR: l'ATTR selvaggio acquisito (ATTRwt) e la forma ereditaria (ATTRm), che si sviluppano sulla base di mutazioni nel gene della transtiretina (TTR) [1]. Tra i pazienti affetti da CA, man mano che la malattia progredisce, si sviluppa un'insufficienza cardiaca e, se non trattata, la malattia porta alla morte entro 6 mesi o 3 anni. A causa della patologia unica della malattia, il quadro clinico comprende lo sviluppo di: polineuropatia periferica, disfunzione autonomica e un aumento del rischio di complicanze tromboemboliche. Un elemento importante del quadro clinico della malattia è l'aumento del rischio di complicanze tromboemboliche, indipendenti dall'insorgenza di fibrillazione atriale, e dalla presenza di trombi intracardiaci. Il meccanismo patogenetico può essere correlato ad un aumento della pressione di riempimento o all’infiltrazione di amiloide che porta a danno miocardico e disfunzione endoteliale, che possono attivare la cascata infiammatoria protrombotica, con conseguente aumento del potenziale trombogenico. La scintigrafia è diventata una tecnica chiave per identificare i pazienti con ATTR: in assenza di una proteina monoclonale rilevabile, consente una diagnosi non invasiva di ATTR [2]. A causa dello sviluppo di terapie specifiche per la malattia (farmaci stabilizzanti, terapia genica), è importante diagnosticare la malattia in una fase precoce, quando i sintomi sono relativamente lievi, e l’attuazione del trattamento consente di arrestare lo sviluppo della malattia e ridurre la mortalità. Attualmente, sono disponibili dati limitati pubblicati sul potenziale ruolo di nuovi biomarcatori di insufficienza cardiaca nella valutazione della cardiomiopatia ATTR, in particolare nella valutazione dei portatori asintomatici di varianti patogene di TTR [3,4,5]. Inoltre, ci sono pochi rapporti in letteratura sulla valutazione diretta del sistema di coagulazione in questo gruppo di pazienti, e il meccanismo patogenetico dell’aumento del rischio tromboembolico è inesplorato [5].

Scopo dello studio: valutare il valore diagnostico dei biomarcatori correlati all'insufficienza cardiaca (fattore di differenziazione della crescita-15 (GDF15), soppressione solubile della tumorigenicità-2 (ST2), galectina-3), amiloidosi (TTR, inibitore tissutale della metalloproteinasi- 1 (TIMP-1), metalloproteinasi di matrice-9 (MMP-9, metalloproteinasi di matrice-9), catena leggera del neurofilamento (NfL)) e il potenziale di generazione della trombina come marcatore dello stato protrombotico nel corso di ATTR.

Metodi: Questo studio prospettico monocentrico includerà pazienti consecutivi con diagnosi di cardiomiopatia ATTR (GRUPPO 1, n=30), portatori asintomatici di varianti patogene di TTR (GRUPPO 2, n=30) e un gruppo di controllo abbinato di volontari sani ( GRUPPO 3, n=20). Il materiale per la ricerca è stato raccolto e protetto da tutti i partecipanti allo studio. Dopo aver dato il consenso informato, tutti i pazienti verranno testati utilizzando il metodo ELISA da sangue periferico (saggio immunoassorbente legato all'enzima) GDF15, ST2, TTR, TIMP-1, MMP-9, galectina-3, NfL. I valori di questi biomarcatori verranno confrontati in sottogruppi e correlati con dati clinici, risultati di test di laboratorio, ecocardiografia inclusa l'analisi dello sforzo globale del ventricolo sinistro (GLS) e scintigrafia. Inoltre, il potenziale protrombotico del plasma sarà testato in entrambi i gruppi di pazienti utilizzando il metodo del trombogramma automatico calibrato (CAT), in conformità con il protocollo precedentemente utilizzato in laboratorio [ref]. I risultati verranno confrontati con i valori di riferimento per il gruppo di controllo. Tutti i test verranno eseguiti da personale qualificato ed esperto.

Risultati attesi: Il progetto fornirà informazioni sul valore dei biomarcatori nella valutazione della cardiomiopatia ATTR, in particolare nella valutazione dei portatori asintomatici di varianti patogene della TTR, che potrebbero tradursi nella creazione di un algoritmo diagnostico per l'identificazione precoce dello sviluppo della malattia. Inoltre, ci consentirà di determinare se i pazienti con ATTR cardiaco sono caratterizzati da uno stato protrombotico, che non è stato ancora descritto in letteratura e potrebbe avere potenziali implicazioni cliniche. I risultati ottenuti potranno essere utilizzati come dati di partenza per ulteriori ricerche sul sistema di coagulazione nell'ATTR in successivi progetti scientifici.