Nowe biomarkery i potencjał prozakrzepowy osocza w amyloidozie transtyretynowej serca

Wstęp: Rozwój amyloidozy sercowej jest spowodowany odkładaniem się nieprawidłowo sfałdowanych, nierozpuszczalnych białek w macierzy zewnątrzkomórkowej tkanek. Ponad 30 białek prekursorowych może tworzyć włókienka amyloidowe, ale dwa typy odpowiadają za 95% przypadków kardiomiopatii amyloidowej (CA): amyloidoza łańcucha lekkiego immunoglobulin (AL) i amyloidoza transtyretynowa (ATTR). Wyróżnia się dwie formy ATTR – nabyty ATTR typu dzikiego (ATTRwt) oraz postać dziedziczną (ATTRm), rozwijającą się na podstawie mutacji w genie transtyretyny (TTR) [1]. U pacjentów z CA w miarę postępu choroby rozwija się niewydolność serca, która nieleczona prowadzi do śmierci w ciągu 6 miesięcy do 3 lat. Ze względu na wyjątkową patologię choroby obraz kliniczny obejmuje rozwój: polineuropatii obwodowej, dysfunkcji układu autonomicznego i zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Ważnym elementem obrazu klinicznego choroby jest zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, niezależne od wystąpienia migotania przedsionków i obecności skrzeplin wewnątrzsercowych. Patomechanizm może być związany ze wzrostem ciśnienia napełniania lub naciekiem amyloidu prowadzącym do uszkodzenia mięśnia sercowego i dysfunkcji śródbłonka, co może aktywować prozakrzepową kaskadę zapalną, co skutkuje zwiększonym potencjałem trombogennym. Scyntygrafia stała się kluczową techniką identyfikacji pacjentów z ATTR – w przypadku braku wykrywalnego białka monoklonalnego pozwala na nieinwazyjną diagnostykę ATTR [2]. W związku z rozwojem terapii specyficznych dla danej choroby (leki stabilizujące, terapia genowa) ważne jest, aby zdiagnozować chorobę we wczesnym stadium, gdy objawy są stosunkowo łagodne, a wdrożenie leczenia pozwala na zatrzymanie rozwoju choroby i zmniejszyć śmiertelność. Obecnie dostępne są ograniczone dane na temat potencjalnej roli nowych biomarkerów niewydolności serca w ocenie kardiomiopatii ATTR, zwłaszcza w ocenie bezobjawowych nosicieli patogennych wariantów TTR [3,4,5]. Ponadto niewiele jest doniesień literaturowych na temat bezpośredniej oceny układu krzepnięcia w tej grupie chorych, a patomechanizm zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego pozostaje niezbadany [5].

Cel pracy: Ocena wartości diagnostycznej biomarkerów związanych z niewydolnością serca (czynnik różnicowania wzrostu-15 (GDF15), rozpuszczalna supresja rakotwórczości-2 (ST2), galektyna-3), amyloidozą (TTR, tkankowy inhibitor metaloproteinazy- 1 (TIMP-1), metaloproteinaza macierzy 9 (MMP-9, metaloproteinaza macierzy 9), łańcuch lekki neurofilamentu (NfL)) oraz potencjał generowania trombiny jako marker stanu prozakrzepowego w przebiegu ATTR.

Metody: To prospektywne, jednoośrodkowe badanie obejmie kolejnych pacjentów ze zdiagnozowaną kardiomiopatią ATTR (GRUPA 1, n=30), bezobjawowych nosicieli patogennych wariantów TTR (GRUPA 2, n=30) oraz dopasowaną grupę kontrolną zdrowych ochotników ( GRUPA 3, n=20). Od wszystkich uczestników badania zebrano i zabezpieczono materiał do badań. Po wyrażeniu świadomej zgody wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu metodą ELISA z krwi obwodowej (test immunoenzymatyczny) GDF15, ST2, TTR, TIMP-1, MMP-9, galektyna-3, NfL. Wartości tych biomarkerów zostaną porównane w podgrupach i skorelowane z danymi klinicznymi, wynikami badań laboratoryjnych, echokardiografii, w tym analizy globalnego odkształcenia lewej komory (GLS) i scyntygrafii. Dodatkowo w obu grupach pacjentów badany będzie potencjał prozakrzepowy osocza metodą kalibrowanego automatycznego trombogramu (CAT), zgodnie z protokołem stosowanym wcześniej w laboratorium [ref.]. Wyniki zostaną porównane z wartościami referencyjnymi dla grupy kontrolnej. Wszystkie badania będą wykonywane przez wykwalifikowany i doświadczony personel.

Oczekiwane rezultaty: Projekt dostarczy informacji na temat wartości biomarkerów w ocenie kardiomiopatii ATTR, zwłaszcza w ocenie bezobjawowych nosicieli patogennych wariantów TTR, co może przełożyć się na stworzenie algorytmu diagnostycznego umożliwiającego wczesną identyfikację rozwoju kardiomiopatii ATTR choroba. Ponadto pozwoli określić, czy u pacjentów z ATTR sercowym występuje stan prozakrzepowy, który nie został dotychczas opisany w literaturze i może mieć potencjalne implikacje kliniczne. Uzyskane wyniki mogą posłużyć jako dane wyjściowe do dalszych badań układu koagulacji w ATTR w kolejnych projektach naukowych.