Nya biomarkörer och plasmaprotrombotisk potential i hjärttranstyretin amyloidos

Inledning: Utvecklingen av hjärtamyloidos orsakas av avsättning av felveckade, olösliga proteiner i den extracellulära matrisen av vävnader. Mer än 30 prekursorproteiner kan bilda amyloidfibriller, men två typer står för 95 % av fallen av amyloid kardiomyopati (CA): immunoglobulin lätt kedja (AL) amyloidos och transtyretin amyloidos (ATTR). Det finns två former av ATTR - förvärvad vildtyp ATTR (ATTRwt) och den ärftliga formen (ATTRm), som utvecklas på basis av mutationer i transtyretin-genen (TTR) [1]. Bland patienter med CA utvecklas hjärtsvikt när sjukdomen fortskrider, och om den lämnas obehandlad leder sjukdomen till döden inom 6 månader till 3 år. På grund av sjukdomens unika patologi inkluderar den kliniska bilden utvecklingen av: perifer polyneuropati, autonom dysfunktion och en ökad risk för tromboemboliska komplikationer. En viktig del av den kliniska bilden av sjukdomen är den ökade risken för tromboemboliska komplikationer, oberoende av förekomsten av förmaksflimmer, och förekomsten av intrakardiella tromber. Patomekanismen kan vara relaterad till ett ökat fyllningstryck eller amyloidinfiltration som leder till myokardskada och endoteldysfunktion, vilket kan aktivera den protrombotiska inflammatoriska kaskaden, vilket resulterar i ökad trombogen potential. Scintigrafi har blivit en nyckelteknik för att identifiera patienter med ATTR - i frånvaro av ett detekterbart monoklonalt protein möjliggör den en icke-invasiv diagnos av ATTR [2]. På grund av utvecklingen av sjukdomsspecifika terapier (stabiliserande läkemedel, genterapi) är det viktigt att diagnostisera sjukdomen i ett tidigt skede, när symtomen är relativt milda, och genomförandet av behandlingen gör det möjligt att stoppa utvecklingen av sjukdomen och minska dödligheten. För närvarande finns det begränsade publicerade data om den potentiella rollen av nya hjärtsviktbiomarkörer i bedömningen av ATTR-kardiomyopati, särskilt vid bedömningen av asymtomatiska bärare av patogena TTR-varianter [3,4,5]. Dessutom finns det få litteraturrapporter om den direkta bedömningen av koagulationssystemet i denna grupp av patienter, och patomekanismen för den ökade tromboemboliska risken är outforskad [5].

Syfte med studien: Att bedöma det diagnostiska värdet av biomarkörer relaterade till hjärtsvikt (tillväxtdifferentieringsfaktor-15 (GDF15), löslig suppression av tumörgenicitet-2 (ST2), galectin-3), amyloidos (TTR, vävnadshämmare av metalloproteinas- 1 (TIMP-1), matrismetalloproteinas-9 (MMP-9, matrismetalloproteinas-9), neurofilament lätt kedja (NfL)) och genereringspotential trombin som en markör för det protrombotiska tillståndet under loppet av ATTR.

Metoder: Denna prospektiva, singelcenterstudie kommer att inkludera på varandra följande patienter diagnostiserade med ATTR-kardiomyopati (GRUPP 1, n=30), asymtomatiska bärare av patogena TTR-varianter (GRUPP 2, n=30) och en matchad kontrollgrupp av friska frivilliga ( GRUPP 3, n=20). Material för forskning samlades in och säkrades från alla studiedeltagare. Efter informerat samtycke kommer alla patienter att testas med ELISA-metoden från perifert blod (enzymkopplad immunosorbentanalys) GDF15, ST2, TTR, TIMP-1, MMP-9, galectin-3, NfL. Värdena för dessa biomarkörer kommer att jämföras i undergrupper och korreleras med kliniska data, laboratorietestresultat, ekokardiografi inklusive analys av vänsterkammars globala belastning (GLS) och scintigrafi. Dessutom kommer den protrombotiska potentialen hos plasma att testas i båda grupperna av patienter med den kalibrerade automatiska trombogrammetoden (CAT), i enlighet med det protokoll som tidigare använts i laboratoriet [ref]. Resultaten kommer att jämföras med referensvärden för kontrollgruppen. Alla tester kommer att utföras av kvalificerad och erfaren personal.

Förväntade resultat: Projektet kommer att ge information om värdet av biomarkörer vid bedömning av ATTR-kardiomyopati, särskilt vid bedömning av asymtomatiska bärare av patogena TTR-varianter, vilket kan leda till skapandet av en diagnostisk algoritm för tidig identifiering av utvecklingen av sjukdom. Dessutom kommer det att tillåta oss att avgöra om patienter med hjärt-ATTR kännetecknas av ett protrombotiskt tillstånd, som ännu inte har beskrivits i litteraturen och kan ha potentiella kliniska implikationer. De erhållna resultaten kan användas som startdata för vidare forskning om koagulationssystemet i ATTR i efterföljande vetenskapliga projekt.