Uudet biomarkkerit ja plasman protromboottinen potentiaali sydämen transtyretiiniamyloidoosissa

Johdanto: Sydämen amyloidoosin kehittyminen johtuu väärin laskostuneiden, liukenemattomien proteiinien kerääntymisestä kudosten ekstrasellulaariseen matriisiin. Yli 30 prekursoriproteiinia voi muodostaa amyloidifibrillejä, mutta kaksi tyyppiä muodostaa 95 % amyloidikardiomyopatian (CA) tapauksista: immunoglobuliinin kevytketju (AL) amyloidoosi ja transtyretiiniamyloidoosi (ATTR). ATTR:llä on kaksi muotoa - hankittu villityypin ATTR (ATTRwt) ja perinnöllinen muoto (ATTRm), jotka kehittyvät transtyretiini (TTR) -geenin mutaatioiden perusteella [1]. CA-potilailla taudin edetessä kehittyy sydämen vajaatoiminta, ja jos tauti jätetään hoitamatta, se johtaa kuolemaan 6 kuukauden - 3 vuoden kuluessa. Sairauden ainutlaatuisen patologian vuoksi kliiniseen kuvaan kuuluu: perifeerinen polyneuropatia, autonominen toimintahäiriö ja tromboembolisten komplikaatioiden lisääntynyt riski. Tärkeä osa taudin kliinistä kuvaa on tromboembolisten komplikaatioiden lisääntynyt riski eteisvärinän esiintymisestä riippumatta ja sydämensisäisten veritulppien esiintyminen. Patomekanismi voi liittyä täyttöpaineen nousuun tai amyloidin infiltraatioon, joka johtaa sydänlihasvaurioon ja endoteelin toimintahäiriöön, mikä voi aktivoida protromboottisen tulehduskaskadin, mikä lisää trombogeenista potentiaalia. Scintigrafiasta on tullut keskeinen tekniikka ATTR-potilaiden tunnistamisessa – havaittavan monoklonaalisen proteiinin puuttuessa se mahdollistaa ATTR:n ei-invasiivisen diagnoosin [2]. Sairausspesifisten hoitomuotojen (stabiloivat lääkkeet, geeniterapia) kehittymisen vuoksi on tärkeää diagnosoida sairaus varhaisessa vaiheessa, kun oireet ovat suhteellisen lieviä ja hoidon toteuttaminen mahdollistaa taudin kehittymisen pysäyttämisen ja vähentää kuolleisuutta. Tällä hetkellä on saatavilla rajoitetusti julkaistua tietoa uusien sydämen vajaatoiminnan biomarkkerien mahdollisesta roolista ATTR-kardiomyopatian arvioinnissa, erityisesti patogeenisten TTR-varianttien oireettomien kantajien arvioinnissa [3,4,5]. Lisäksi on vähän kirjallisuusraportteja hyytymisjärjestelmän suorasta arvioinnista tässä potilasryhmässä, ja lisääntyneen tromboembolisen riskin patomekanismia ei ole tutkittu [5].

Tutkimuksen tarkoitus: Arvioida sydämen vajaatoimintaan liittyvien biomarkkerien diagnostista arvoa (kasvudifferentiaatiotekijä-15 (GDF15), tuumorigeenisyyden liukoinen suppressio-2 (ST2), galektiini-3), amyloidoosi (TTR, kudosinhibiittori metalloproteinaasin- 1 (TIMP-1), matriksimetalloproteinaasi-9 (MMP-9, matriisin metalloproteinaasi-9), neurofilamenttikevyt ketju (NfL)) ja trombiinin generointipotentiaali protromboottisen tilan markkerina ATTR:n aikana.

Menetelmät: Tämä prospektiivinen, yhden keskuksen tutkimus sisältää peräkkäisiä potilaita, joilla on diagnosoitu ATTR-kardiomyopatia (RYHMÄ 1, n = 30), oireettomia patogeenisten TTR-varianttien kantajia (RYHMÄ 2, n = 30) ja verrokkiryhmän terveitä vapaaehtoisia ( RYHMÄ 3, n = 20). Tutkimusaineisto kerättiin ja turvattiin kaikilta tutkimukseen osallistuneilta. Tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen kaikki potilaat testataan ELISA-menetelmällä perifeerisestä verestä (entsyymi-immunosorbenttimääritys) GDF15, ST2, TTR, TIMP-1, MMP-9, galektiini-3, NfL. Näiden biomarkkerien arvoja verrataan alaryhmissä ja korreloidaan kliinisten tietojen, laboratoriotestitulosten, kaikukardiografian, mukaan lukien vasemman kammion globaalin kannan (GLS) analyysin, ja skintigrafian kanssa. Lisäksi plasman protromboottinen potentiaali testataan molemmissa potilasryhmissä kalibroidulla automaattisella trombogrammimenetelmällä (CAT) aiemmin laboratoriossa käytetyn protokollan mukaisesti [viite]. Tuloksia verrataan vertailuryhmän vertailuarvoihin. Kaikki testit suorittaa pätevä ja kokenut henkilökunta.

Odotetut tulokset: Hankkeessa saadaan tietoa biomarkkerien arvosta ATTR-kardiomyopatian arvioinnissa, erityisesti patogeenisten TTR-varianttien oireettomien kantajien arvioinnissa, mikä voi johtaa diagnostisen algoritmin luomiseen taudin kehittymisen varhaiseen tunnistamiseen. sairaus. Lisäksi sen avulla voimme määrittää, onko sydämen ATTR-potilaille ominaista protrombottinen tila, jota ei ole vielä kuvattu kirjallisuudessa ja jolla voi olla mahdollisia kliinisiä vaikutuksia. Saatuja tuloksia voidaan käyttää lähtötietona ATTR:n hyytymisjärjestelmän jatkotutkimukselle myöhemmissä tieteellisissä projekteissa.