Novos biomarcadores e potencial protrombótico plasmático na amiloidose cardíaca por transtirretina

Introdução: O desenvolvimento da amiloidose cardíaca é causado pela deposição de proteínas mal dobradas e insolúveis na matriz extracelular dos tecidos. Mais de 30 proteínas precursoras podem formar fibrilas amilóides, mas dois tipos são responsáveis ​​por 95% dos casos de cardiomiopatia amilóide (CA): amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL) e amiloidose de transtirretina (ATTR). Existem duas formas de ATTR - ATTR de tipo selvagem adquirido (ATTRwt) e a forma hereditária (ATTRm), que se desenvolve com base em mutações no gene da transtirretina (TTR) [1]. Entre os pacientes com AC, à medida que a doença progride, desenvolve-se insuficiência cardíaca e, se não tratada, a doença leva à morte dentro de 6 meses a 3 anos. Devido à patologia única da doença, o quadro clínico inclui o desenvolvimento de: polineuropatia periférica, disfunção autonômica e risco aumentado de complicações tromboembólicas. Um elemento importante do quadro clínico da doença é o risco aumentado de complicações tromboembólicas, independente da ocorrência de fibrilação atrial, e da presença de trombos intracardíacos. O patomecanismo pode estar relacionado ao aumento da pressão de enchimento ou infiltração amilóide levando a dano miocárdico e disfunção endotelial, o que pode ativar a cascata inflamatória pró-trombótica, resultando em aumento do potencial trombogênico. A cintilografia tornou-se uma técnica chave na identificação de pacientes com ATTR – na ausência de uma proteína monoclonal detectável, permite um diagnóstico não invasivo de ATTR [2]. Devido ao desenvolvimento de terapias específicas para doenças (medicamentos estabilizadores, terapia genética), é importante diagnosticar a doença numa fase inicial, quando os sintomas são relativamente leves, e a implementação do tratamento permite parar o desenvolvimento da doença e reduzir a mortalidade. Atualmente, existem dados publicados limitados sobre o papel potencial de novos biomarcadores de insuficiência cardíaca na avaliação da cardiomiopatia ATTR, particularmente na avaliação de portadores assintomáticos de variantes patogênicas de TTR [3,4,5]. Além disso, existem poucos relatos na literatura sobre a avaliação direta do sistema de coagulação neste grupo de pacientes, e o mecanismo patogênico do aumento do risco tromboembólico é inexplorado [5].

Objetivo do estudo: Avaliar o valor diagnóstico de biomarcadores relacionados à insuficiência cardíaca (fator de diferenciação de crescimento-15 (GDF15), supressão solúvel de tumorigenicidade-2 (ST2), galectina-3), amiloidose (TTR, inibidor tecidual de metaloproteinase- 1 (TIMP-1), metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9, metaloproteinase de matriz-9), cadeia leve de neurofilamento (NfL)) e o potencial de geração de trombina como marcador do estado pró-trombótico no curso da ATTR.

Métodos: Este estudo prospectivo e unicêntrico incluirá pacientes consecutivos com diagnóstico de cardiomiopatia ATTR (GRUPO 1, n=30), portadores assintomáticos de variantes patogênicas de TTR (GRUPO 2, n=30) e um grupo de controle compatível de voluntários saudáveis ​​( GRUPO 3, n=20). O material para pesquisa foi coletado e obtido de todos os participantes do estudo. Após dar consentimento informado, todos os pacientes serão testados pelo método ELISA de sangue periférico (ensaio imunoenzimático) GDF15, ST2, TTR, TIMP-1, MMP-9, galectina-3, NfL. Os valores desses biomarcadores serão comparados em subgrupos e correlacionados com dados clínicos, resultados de exames laboratoriais, ecocardiografia incluindo análise de strain global do ventrículo esquerdo (GLS) e cintilografia. Além disso, o potencial pró-trombótico do plasma será testado em ambos os grupos de pacientes pelo método de trombograma automático calibrado (CAT), de acordo com o protocolo previamente utilizado no laboratório [ref]. Os resultados serão comparados com valores de referência para o grupo controle. Todos os testes serão realizados por pessoal qualificado e experiente.

Resultados esperados: O projeto fornecerá informação sobre o valor dos biomarcadores na avaliação da cardiomiopatia ATTR, especialmente na avaliação de portadores assintomáticos de variantes patogénicas da TTR, o que poderá traduzir-se na criação de um algoritmo de diagnóstico para identificação precoce do desenvolvimento da doença. Além disso, permitirá determinar se os pacientes com ATTR cardíaca são caracterizados por um estado pró-trombótico, que ainda não foi descrito na literatura e pode ter potenciais implicações clínicas. Os resultados obtidos poderão ser utilizados como dados iniciais para futuras pesquisas sobre o sistema de coagulação em ATTR em projetos científicos subsequentes.