Glofitamab 加依鲁替尼联合 Obinutuzumab 治疗套细胞淋巴瘤患者

纳入标准：

• 能够了解研究的目的和风险并提供签署的知情同意书
• 病理证实的 MCL，记录染色体易位 t(11;14)(q13;q32) 和/或细胞周期蛋白 D1 与其他相关标记（例如 CD5、CD19、CD20、PAX5）相关的过度表达

• 年龄 18-64 岁，具有以下一项或多项不良风险特征，定义为：

  • 高风险突变变异，包括p53突变和/或17p缺失；
  • 母细胞或多形性表型；
  • 常规核型分析中存在 ≥ 3 个异常（除 t(11,14) 外）的复杂核型；
  • Ki67 > 30%；
  • sMIPI > 6.2；和/或
  • 免疫组织化学 (IHC) 上的 p53 表达，定义为 > 20%
• 年龄≥65岁。 对于该人群，无需具备不良风险特征即可符合资格
• 既往未接受过 MCL 的全身抗癌治疗
• 存在放射学可测量的淋巴结肿大和/或结外淋巴恶性肿瘤
• 能够为MRD检测和病理学提供生物样本。 如果没有新鲜组织，研究者可酌情使用档案样本
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.0 × 10^9/L，与生长因子支持无关
• 血小板 ≥ 1.0 × 10^9/L（如果骨髓 [BM] 受累，则≥ 0.5 × 10^9/L），在任何情况下均独立于输血支持
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × 正常上限 (ULN)
• 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN（除非由于吉尔伯特综合征或非肝源性）
• 血清肌酐≤正常范围上限；或通过 Cockroft Gault 方法或其他批准的方法估计的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min，由研究者自行决定
• 乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原 (sAg) 血清学检测不到。 如果结果有争议，则通过聚合酶链式反应 (PCR) 确认 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA)
• 丙型肝炎病毒 (HCV) 抗原血清学检测不到。 如果结果有争议，则通过 HCV 核糖核酸 (RNA) PCR 进行确认
• 根据入组后 7 天内的 PCR 检测结果，无法检测到严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV2)
• 基于血清学检测无法检测到 HIV。 如果 HIV 通过治疗得到控制（即 6 个月前检测不到病毒载量且 CD4 计数≥ 200/μL），则将考虑入组。 此类患者必须愿意根据需要在治疗期间和适用的清除期内修改 HIV 治疗，以解决药物间相互作用问题
• 愿意并且能够参与本协议中所有必需的评估和程序，包括毫无困难地吞咽胶囊
• 育龄人士 (PCBP)：育龄人士在筛查时的血清（β-人绒毛膜促性腺激素 [b-hCG]）或尿妊娠试验必须呈阴性，并且愿意在治疗期间和治疗后最长的时间内使用经批准的避孕措施，适用时间段：奥比妥珠单抗末次给药后18个月，格洛菲他单抗末次给药后2个月，托珠单抗末次给药后3个月，或伊布替尼末次给药后1个月。 怀孕或哺乳期的女性没有资格参加这项研究
• 产生活精子的人：愿意在治疗期间和以下最长适用时间内使用经批准的避孕措施：最后一次服用奥比妥珠单抗后 6 个月或最后一次服用格洛菲他单抗、托珠单抗或依鲁替尼后 2 个月
• 不愿意母乳喂养或捐献卵子或精子：如果 obinutuzumab 是最后接受的研究药物，参与者必须等待 6 个月。 否则，患者必须同意在最后一次服用其他研究药物后等待 3 个月的精子捐赠和 1 个月的卵子捐赠（以及母乳喂养）
• GLIB 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 如果参与者或参与者的性伴侣在参与本研究时怀孕或怀疑怀孕，则应立即通知其治疗医生

排除标准：

• 既往接受过 MCL 定向治疗。 对于具有攻击性临床行为的患者，在筛选之前和筛选期间允许使用皮质类固醇治疗（每天最多 20 mg 地塞米松或同等剂量）。 所有用于疾病控制的类固醇必须在开始研究治疗后 7 天内停用
• 临床上显着的心血管疾病，例如筛查后 6 个月内不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级（中度）或 4 级（重度）心脏病

• 既往有恶性肿瘤史，以下情况除外：

  • 以治愈为目的进行治疗且在筛查前没有活动性疾病证据超过 2 年且治疗医生认为复发风险较低的恶性肿瘤
  • 处于观察和等待策略的低度前列腺癌患者符合资格
  • 经充分治疗的恶性雀斑样黑色素瘤，目前无疾病证据或得到充分控制的非黑色素瘤皮肤癌
  • 经充分治疗的原位癌，目前无疾病证据
  • 允许仅针对既往恶性肿瘤进行持续激素治疗
• 同时使用细胞毒性化疗；放射治疗；免疫疗法；激素治疗（避孕药、激素替代疗法或醋酸甲地孕酮除外）；和生物制剂（造血生长因子除外，如果有临床指征并按照制造商和研究者的建议使用），除非经研究者批准
• Gpt 输注前 2 周内接受过全身免疫抑制药物（例如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物），但皮质类固醇 ≤ 25 mg/天泼尼松或等效药物以及吸入和局部类固醇除外

• 已知的过敏史

  • 人源化或鼠源单克隆抗体或产品
  • CD3 和/或 CD20 抗体
  • 格洛菲他单抗
  • 依鲁替尼
  • 托珠单抗
• 目前或既往有癫痫、中枢神经系统 (CNS) 血管炎和神经退行性疾病病史
• 自身免疫性疾病史（例如心肌炎、肺炎、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症） 、血管炎或肾小球肾炎。 具有长期自身免疫性疾病病史或控制良好的自身免疫性疾病的患者在与主要研究者协商后可能有资格入组

• 出血风险史：

  • 首次服用研究药物后 2 年内发生中风、短暂性脑缺血发作 (TIA) 或颅内出血，且无剩余神经功能缺损
  • 已知的出血素质（例如血友病或冯维勒布兰德病）
  • 在周期 1 第 1 天之前 3 个月内通过内窥镜检查诊断出存在胃肠道溃疡 (C1D1)
• 首次服用 C1D1 后 7 天内需要或接受华法林或等效维生素 K 拮抗剂（例如苯丙香豆素）抗凝治疗

• 需要使用强效 CYP3A 抑制剂/诱导剂治疗，但以下情况除外：

  • 修改 C1D1 之前并发 CYP3A 抑制剂/诱导剂和/或清除期的计划
  • 外用酮康唑：由于其总体生物利用度较低，因此没有限制
• 同时参与另一项治疗性临床试验
• 确诊的进行性多灶性白质脑病 (PML) 或中枢神经系统淋巴瘤受累病史
• 已知或疑似噬血细胞性淋巴组织囊肿病 (HLH) 病史
• 服药后 4 周内有持续急性或全身感染（细菌、真菌或病毒）的证据，或需要住院或静脉注射抗生素治疗的任何重大感染发作（对于静脉注射抗生素，这涉及完成最后一个抗生素治疗疗程），皮肤或指甲的局部真菌感染除外。 根据研究者的判断，受试者可能正在接受预防性抗病毒或抗菌治疗
• 入组后 4 周内或研究治疗期间收到活疫苗
• 研究者认为任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍可能会危及受试者的安全，干扰依鲁替尼胶囊的吸收或代谢，或使研究结果面临过度风险