Глофитамаб плюс ибрутиниб с обинутузумабом для лечения пациентов с мантийноклеточной лимфомой

Критерии включения:

• Способность понимать цель и риски исследования и предоставить подписанное информированное согласие.
• Патологически подтвержденный MCL с документацией хромосомной транслокации t(11;14)(q13;q32) и/или сверхэкспрессии циклина D1 в сочетании с другими соответствующими маркерами (например, CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Возраст 18–64 лет с одним или несколькими из следующих признаков низкого риска, определяемых как:

  • Мутационные варианты высокого риска, включая мутацию p53 и/или делецию 17p;
  • Бластоидный или плеоморфный фенотип;
  • Сложный кариотип с ≥ 3 аномалиями (помимо t(11,14)) при рутинном кариотипировании;
  • Ки67 > 30%;
  • сМИПИ > 6,2; и/или
  • Экспрессия p53 по данным иммуногистохимии (ИГХ), определяемая как > 20%
• Возраст ≥ 65. Для этой группы населения не требуются признаки низкого риска, чтобы иметь право на участие в программе.
• Отсутствие предшествующей системной противораковой терапии MCL.
• Наличие радиологически измеряемой лимфаденопатии и/или экстранодального лимфоидного злокачественного новообразования.
• Способен предоставить биообразцы для тестирования и патологии MRD. При отсутствии свежих тканей по усмотрению исследователя могут быть использованы архивные образцы.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 × 10^9/л независимо от поддержки факторами роста
• Тромбоциты ≥ 1,0 × 10^9/л (≥ 0,5 × 10^9/л при поражении костного мозга [BM]), независимо от трансфузионной поддержки в любой ситуации
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН)
• Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением синдрома Жильбера или непеченочного происхождения)
• Креатинин сыворотки ≤ ВГН; или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по методу Кокрофта-Голта или другим утвержденным методам, по усмотрению исследователя.
• Серологический анализ неопределяемого поверхностного антигена (sAg) вируса гепатита В (HBV). Подтверждено полимеразной цепной реакцией (ПЦР) на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ, если результаты спорны
• Неопределяемый серологический антиген вируса гепатита С (ВГС). Подтверждено ПЦР на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС, если результаты спорны
• Необнаружимый коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV2) на основании ПЦР-тестирования в течение 7 дней после включения
• Неопределяемый ВИЧ по серологическим данным. Зачисление будет рассматриваться, если ВИЧ контролируется с помощью лечения (т. е. неопределяемая вирусная нагрузка в течение 6 месяцев назад и количество CD4 составляет ≥ 200/мкл). Такие пациенты должны быть готовы изменить терапию ВИЧ во время лечения и в периоды отмены, если это необходимо, для устранения лекарственного взаимодействия.
• Желание и возможность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах этого протокола, включая без затруднений глотание капсул.
• Лица детородного возраста (PCBP): Лица детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста сыворотки (бета-хорионический гонадотропин человека [b-ХГЧ]) или мочи на скрининг и быть готовыми использовать утвержденные противозачаточные средства во время лечения и в течение самого длительного периода после него. применимый период времени: 18 месяцев после приема последней дозы обинутузумаба, 2 месяца после приема последней дозы глофитамаба, 3 месяца для тоцилизумаба или 1 месяц после приема последней дозы ибрутиниба. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• Лица, производящие жизнеспособные сперматозоиды: готовность использовать одобренные методы контрацепции во время лечения и в течение максимально длительного периода времени после: 6 месяцев после приема последней дозы обинутузумаба или 2 месяцев после приема последней дозы глофитамаба, тоцилизумаба или ибрутиниба.
• Готовность не кормить грудью, не сдавать яйцеклетки или сперму: если обинутузумаб был последним полученным исследуемым препаратом, участник должен подождать 6 месяцев. В противном случае пациенты должны согласиться подождать 3 месяца для получения спермы и 1 месяц для донорства яйцеклеток (и грудного вскармливания) после приема последней дозы других исследуемых препаратов.
• Влияние GLIB на развивающийся плод человека неизвестно. Если участница или сексуальный партнер участника забеременела или заподозрила беременность во время участия в этом исследовании, участник должен немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерий исключения:

• Предыдущее лечение, направленное на MCL. Лечение кортикостероидами (до 20 мг дексаметазона или его эквивалента в день) разрешено до и во время периода скрининга для пациентов с агрессивным клиническим поведением. Все стероиды, используемые для контроля заболевания, должны быть прекращены в течение 7 дней после начала исследуемого лечения.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечно-сосудистое заболевание класса 3 (умеренная) или 4 (тяжелая форма) согласно определению Функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

• В анамнезе предшествующие злокачественные новообразования, за исключением следующего:

  • Злокачественное новообразование, лечение которого проводилось с целью лечения, при отсутствии признаков активного заболевания в течение более 2 лет до скрининга, и лечащий врач считал, что у него низкий риск рецидива.
  • Право на участие имеют лица с раком простаты низкой степени злокачественности, придерживающиеся стратегии «наблюдай и жди».
  • Адекватно леченная меланома злокачественного лентиго без текущих признаков заболевания или адекватно контролируемый немеланомный рак кожи.
  • Адекватно вылеченная карцинома in situ без текущих признаков заболевания
  • Разрешается только постоянная гормональная терапия в случае предшествующего злокачественного новообразования.
• Одновременное применение цитотоксической химиотерапии; лучевая терапия; иммунотерапия; гормональная терапия (кроме противозачаточных средств, заместительной гормональной терапии или ацетата мегестрола); и биологические агенты (кроме гематопоэтических факторов роста, если они клинически показаны и используются в соответствии с рекомендациями производителя и исследователя), если не одобрено исследователем.
• Принимали системные иммунодепрессивные препараты (например, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель до инфузии Gpt, за исключением кортикостероидов < 25 мг/день, преднизона или его эквивалента, а также ингаляционных и местных стероидов.

• Известная история гиперчувствительности к

  • Гуманизированные или мышиные моноклональные антитела или продукты
  • Антитело CD3 и/или CD20
  • Глофитамаб
  • Ибрутиниб
  • Тоцилизумаб
• Текущая или прошлая история эпилепсии, васкулита центральной нервной системы (ЦНС) и нейродегенеративных заболеваний.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, миокардит, пневмонит, миастения, миозит, аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз). , васкулит или гломерулонефрит. Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием могут иметь право на участие после консультации с основным исследователем.

• История рисков кровотечения:

  • Инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или внутричерепное кровоизлияние в течение 2 лет после первой дозы исследуемого препарата при отсутствии остающегося неврологического дефицита
  • Известный гемофилический диатез (например, гемофилия или болезнь Виллебранда)
  • Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до 1-го дня цикла (C1D1)
• Требуется или проводится антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном) в течение 7 дней после первой дозы C1D1.

• Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором CYP3A, за исключением следующих случаев:

  • План по изменению одновременных ингибиторов/индукторов CYP3A и/или периодов вымывания до C1D1.
  • Кетоконазол для местного применения: ввиду его низкой общей биодоступности ограничений нет.
• Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
• В анамнезе подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) или лимфоматозное поражение ЦНС.
• Известный или подозреваемый гемофагоцитарный лимфогистиоцистоз (ГЛГ) в анамнезе.
• Признаки продолжающихся острых или системных инфекций (бактериальных, грибковых или вирусных) или любого серьезного эпизода инфекции, требующего госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками (для внутривенных антибиотиков это относится к завершению последнего курса лечения антибиотиками) в течение 4 недель после приема антибиотиков. за исключением локализованных грибковых инфекций кожи или ногтей. Субъекты могут получать профилактическую противовирусную или антибактериальную терапию по усмотрению исследователя.
• Получение живой вакцины в течение 4 недель после включения или в течение периода исследуемого лечения.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать абсорбции или метаболизму капсул ибрутиниба или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.