Glofitamab más ibrutinib con obinutuzumab para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado.
• MCL patológicamente confirmado, con documentación de translocación cromosómica t(11;14)(q13;q32) y/o sobreexpresión de ciclina D1 en asociación con otros marcadores relevantes (p. ej., CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Edad entre 18 y 64 años con una o más de las siguientes características de riesgo deficiente definidas como:

  • Variantes mutacionales de alto riesgo que incluyen la mutación p53 y/o la deleción de 17p;
  • Fenotipo blastoide o pleomórfico;
  • Cariotipo complejo con ≥ 3 anomalías (además de t(11,14)) en el cariotipo de rutina;
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6,2; y/o
  • Expresión de p53 en inmunohistoquímica (IHC), definida como> 20%
• Edad ≥ 65 años. Para esta población, no se requieren características de riesgo deficientes para ser elegible
• Sin terapias anticancerígenas sistémicas previas para el MCL
• Presencia de linfadenopatía radiológicamente medible y/o neoplasia maligna linfoide extraganglionar
• Capaz de proporcionar muestras biológicas para pruebas y patología de MRD. Si no hay tejido fresco disponible, se pueden utilizar muestras de archivo a discreción del investigador.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤ 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 10^9/l independientemente del apoyo del factor de crecimiento
• Plaquetas ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L si hay afectación de la médula ósea [MO]), independientemente del soporte transfusional en cualquier situación
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
• Creatinina sérica ≤ LSN; o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min mediante el método de Cockroft Gault u otros métodos aprobados, a criterio del investigador
• Serología del antígeno de superficie (sAg) del virus de la hepatitis B (VHB) indetectable. Confirmado mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB si los resultados son discutibles
• Serología del antígeno del virus de la hepatitis C (VHC) indetectable. Confirmado mediante PCR para ácido ribonucleico (ARN) del VHC si los resultados son discutibles
• Síndrome respiratorio agudo severo indetectable coronavirus 2 (SARS-CoV2) basado en pruebas de PCR dentro de los 7 días posteriores a la inscripción
• VIH indetectable según serología. Se considerará la inscripción si el VIH se controla con tratamiento (es decir, carga viral indetectable durante los 6 meses anteriores y el recuento de CD4 es ≥ 200/μL). Dichos pacientes deben estar dispuestos a modificar la terapia contra el VIH durante el tratamiento y durante los períodos de lavado correspondientes, según sea necesario, para abordar las interacciones entre medicamentos.
• Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
• Personas en edad fértil (PCBP): Las personas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero (gonadotropina coriónica humana beta [b-hCG]) o en orina en el momento de la selección y estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aprobado durante el tratamiento y durante el período más prolongado. , período de tiempo aplicable: 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, 2 meses después de la última dosis de glofitamab, 3 meses para tocilizumab o 1 mes después de la última dosis de ibrutinib. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
• Personas que producen espermatozoides viables: Disposición a utilizar un método anticonceptivo aprobado durante el tratamiento y durante el período de tiempo más largo aplicable después de: 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab o 2 meses después de la última dosis de glofitamab, tocilizumab o ibrutinib.
• Voluntad de no amamantar ni donar óvulos o esperma: si obinutuzumab fue el último fármaco del estudio recibido, la participante debe esperar 6 meses. De lo contrario, los pacientes deben aceptar esperar 3 meses para las donaciones de esperma y 1 mes para las donaciones de óvulos (y amamantar) después de la última dosis de otros medicamentos del estudio.
• Se desconocen los efectos de GLIB en el feto humano en desarrollo. Si una participante o su pareja sexual queda embarazada o sospecha de un embarazo mientras participa en este estudio, la persona debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo dirigido a MCL. Se permite el tratamiento con corticosteroides (hasta 20 mg de dexametasona o equivalente diario) antes y durante el período de detección para pacientes con comportamiento clínico agresivo. Todos los esteroides utilizados para el control de la enfermedad deben suspenderse dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la detección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la Clasificación Funcional de la New York Heart Association.

• Historia de malignidad previa excepto lo siguiente:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 2 años antes de la detección y considerada de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
  • Las personas con cáncer de próstata de bajo grado que siguen una estrategia de vigilancia y espera son elegibles
  • Melanoma lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia actual de enfermedad o cáncer de piel no melanomatoso adecuadamente controlado
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia actual de enfermedad
  • Se permite la terapia hormonal continuada sola para tumores malignos previos.
• Uso concomitante de quimioterapia citotóxica; radioterapia; inmunoterapia; terapia hormonal (que no sea anticonceptivos, terapia de reemplazo hormonal o acetato de megestrol); y agentes biológicos (distintos de los factores de crecimiento hematopoyético, si están clínicamente indicados y se usan de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y del investigador), a menos que lo apruebe el investigador.
• Recibió medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas a la infusión de Gpt, con la excepción de corticosteroide ≤ 25 mg/día de prednisona o equivalente y esteroides inhalados y tópicos.

• Historia conocida de hipersensibilidad a

  • Anticuerpos o productos monoclonales humanizados o murinos.
  • Un anticuerpo CD3 y/o CD20
  • glofitamab
  • Ibrutinib
  • tocilizumab
• Historia actual o pasada de epilepsia, vasculitis del sistema nervioso central (SNC) y enfermedades neurodegenerativas.
• Historia de enfermedad autoinmune (p. ej., miocarditis, neumonitis, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple , vasculitis o glomerulonefritis. Los pacientes con antecedentes remotos de enfermedad autoinmune o bien controlada pueden ser elegibles para inscribirse después de consultar con el investigador principal.

• Historial de riesgos de hemorragia:

  • Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia intracraneal dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio sin déficits neurológicos restantes
  • Diátesis hemorrágica conocida (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
  • Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores al ciclo 1 día 1 (C1D1)
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas equivalentes de la vitamina K (p. ej., fenprocumón) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de C1D1

• Requiere tratamiento con un inhibidor/inductor potente de CYP3A, excepto lo siguiente:

  • Un plan para modificar el inhibidor/inductor concurrente de CYP3A y/o los períodos de lavado antes de C1D1
  • Ketoconazol tópico: debido a su baja biodisponibilidad general, no existen restricciones.
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
• Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada o afectación linfomatosa del SNC
• Historia conocida o sospechada de linfohistiocistosis hemofagocítica (HLH)
• Evidencia de infecciones agudas o sistémicas en curso (bacterianas, fúngicas o virales), o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos (para antibióticos intravenosos, esto se refiere a la finalización del último ciclo de tratamiento con antibióticos) dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación, excepto infecciones fúngicas localizadas en piel o uñas. Los sujetos pueden estar recibiendo terapias antivirales o antibacterianas profilácticas a discreción del investigador.
• Recepción de vacuna viva dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción o durante el período de tratamiento del estudio
• Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción del sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.