Glofitamab plus Ibrutinib mit Obinutuzumab zur Behandlung von Patienten mit Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben
• Pathologisch bestätigtes MCL mit Dokumentation der Chromosomentranslokation t(11;14)(q13;q32) und/oder Überexpression von Cyclin D1 in Verbindung mit anderen relevanten Markern (z. B. CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Alter 18–64 mit einem oder mehreren der folgenden schlechten Risikomerkmale, definiert als:

  • Mutationsvarianten mit hohem Risiko, einschließlich p53-Mutation und/oder 17p-Deletion;
  • Blastoider oder pleomorpher Phänotyp;
  • Komplexer Karyotyp mit ≥ 3 Anomalien (zusätzlich zu t(11,14)) bei routinemäßiger Karyotypisierung;
  • Ki67 > 30 %;
  • sMIPI > 6,2; und/oder
  • p53-Expression in der Immunhistochemie (IHC), definiert als > 20 %
• Alter ≥ 65. Für diese Population sind keine schlechten Risikomerkmale erforderlich, um förderfähig zu sein
• Keine vorherigen systemischen Krebstherapien für MCL
• Vorliegen einer radiologisch messbaren Lymphadenopathie und/oder einer extranodalen lymphoiden Malignität
• Kann Bioproben für MRD-Tests und Pathologie bereitstellen. Wenn kein frisches Gewebe verfügbar ist, können nach Ermessen des Untersuchers Archivproben verwendet werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L, unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung
• Blutplättchen ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L bei Knochenmarksbeteiligung), unabhängig von der Transfusionsunterstützung in beiden Situationen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer aufgrund des Gilbert-Syndroms oder nicht hepatischen Ursprungs)
• Serumkreatinin ≤ ULN; oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach der Cockroft-Gault-Methode oder anderen zugelassenen Methoden, nach Ermessen des Prüfarztes
• Nicht nachweisbare Serologie des Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigens (sAg). Bestätigt durch Polymerasekettenreaktion (PCR) für HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA), wenn die Ergebnisse umstritten sind
• Nicht nachweisbare Antigenserologie des Hepatitis-C-Virus (HCV). Bestätigt durch PCR für HCV-Ribonukleinsäure (RNA), wenn die Ergebnisse umstritten sind
• Nicht nachweisbares schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV2) basierend auf PCR-Tests innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung
• Serologisch nicht nachweisbares HIV. Die Einschreibung wird in Betracht gezogen, wenn HIV durch die Behandlung unter Kontrolle gebracht werden kann (d. h. die Viruslast war in den letzten 6 Monaten nicht nachweisbar und die CD4-Zahl beträgt ≥ 200/µL). Solche Patienten müssen bereit sein, die HIV-Therapie während der Behandlung und während der entsprechenden Auswaschphasen nach Bedarf zu modifizieren, um Wechselwirkungen zwischen Medikamenten zu beheben
• Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Protokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln
• Personen im gebärfähigen Alter (PCBP): Personen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum- (beta-humanes Choriongonadotropin [b-hCG]) oder Urin-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Behandlung und für die längste Zeit danach zugelassene Verhütungsmittel anzuwenden , anwendbarer Zeitraum: 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis, 3 Monate für Tocilizumab oder 1 Monat nach der letzten Ibrutinib-Dosis. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Personen, die lebensfähige Spermien produzieren: Bereitschaft zur Anwendung zugelassener Verhütungsmittel während der Behandlung und für den längsten anwendbaren Zeitraum danach: 6 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis oder 2 Monate nach der letzten Glofitamab-, Tocilizumab- oder Ibrutinib-Dosis
• Bereitschaft, nicht zu stillen oder Eizellen oder Sperma zu spenden: Wenn Obinutuzumab das letzte Studienmedikament war, das die Teilnehmerin erhalten hat, muss sie 6 Monate warten. Andernfalls müssen die Patientinnen zustimmen, nach der letzten Dosis anderer Studienmedikamente 3 Monate auf Samenspenden und 1 Monat auf Eizellenspenden zu warten (und zu stillen).
• Die Auswirkungen von GLIB auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Sollte eine Teilnehmerin oder der Sexualpartner einer Teilnehmerin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, sollte die Person unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

Ausschlusskriterien:

• Vorherige MCL-gerichtete Behandlung. Bei Patienten mit aggressivem klinischem Verhalten ist die Behandlung mit Kortikosteroiden (bis zu 20 mg Dexamethason oder Äquivalent täglich) vor und während des Screening-Zeitraums zulässig. Alle zur Krankheitsbekämpfung eingesetzten Steroide müssen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association

• Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung mit Ausnahme der folgenden:

  • Bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der vor dem Screening mehr als zwei Jahre lang kein Hinweis auf eine aktive Erkrankung vorliegt und bei der das Risiko eines erneuten Auftretens nach Einschätzung des behandelnden Arztes gering ist
  • Teilnahmeberechtigt sind Personen mit niedriggradigem Prostatakrebs, die eine Beobachtungs- und Abwartestrategie verfolgen
  • Angemessen behandeltes Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung oder ausreichend kontrollierter nichtmelanomatöser Hautkrebs
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Eine fortlaufende alleinige Hormontherapie bei Vorerkrankungen ist zulässig
• Gleichzeitige Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie; Strahlentherapie; Immuntherapie; Hormontherapie (außer Verhütungsmittel, Hormonersatztherapie oder Megestrolacetat); und biologische Wirkstoffe (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, sofern klinisch indiziert und gemäß den Hersteller- und Prüfarztempfehlungen verwendet), sofern nicht vom Prüfarzt genehmigt
• Erhielt innerhalb von 2 Wochen vor der Gpt-Infusion systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Wirkstoffe), mit Ausnahme von Kortikosteroiden ≤ 25 mg/Tag Prednison oder Äquivalent sowie inhalativen und topischen Steroiden

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber

  • Humanisierte oder murine monoklonale Antikörper oder Produkte
  • Ein CD3- und/oder CD20-Antikörper
  • Glofitamab
  • Ibrutinib
  • Tocilizumab
• Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von Epilepsie, Vaskulitis des zentralen Nervensystems (ZNS) und neurodegenerativen Erkrankungen
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose , Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit einer früheren oder gut kontrollierten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer zur Aufnahme berechtigt sein

• Vorgeschichte von Blutungsrisiken:

  • Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA) oder intrakranielle Blutung innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, sofern keine verbleibenden neurologischen Defizite bestehen
  • Bekannte Blutungsdiathese (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit)
  • Vorliegen eines endoskopisch diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)
• Erfordert oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von C1D1

• Erfordert eine Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor/Induktor, mit Ausnahme der folgenden:

  • Ein Plan zur Änderung gleichzeitiger CYP3A-Inhibitoren/Induktoren und/oder Auswaschperioden vor C1D1
  • Topisches Ketoconazol: Aufgrund seiner geringen Gesamtbioverfügbarkeit gibt es keine Einschränkungen
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie
• Vorgeschichte einer bestätigten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) oder einer lymphomatösen Beteiligung des ZNS
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozystose (HLH)
• Nachweis anhaltender akuter oder systemischer Infektionen (Bakterien, Pilze oder Viren) oder einer größeren Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit i.v.-Antibiotika erfordert (bei i.v.-Antibiotika betrifft dies den Abschluss der letzten Antibiotikabehandlung) innerhalb von 4 Wochen nach der Einnahme, ausgenommen sind lokale Pilzinfektionen der Haut oder der Nägel. Die Probanden können nach Ermessen des Prüfarztes prophylaktische antivirale oder antibakterielle Therapien erhalten
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung oder während des Studienbehandlungszeitraums
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte