Glofitamab Plus Ibrutinib met Obinutuzumab voor de behandeling van patiënten met mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

• Vermogen om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende geïnformeerde toestemming te geven
• Pathologisch bevestigde MCL, met documentatie van chromosoomtranslocatie t(11;14)(q13;q32) en/of overexpressie van cycline D1 in combinatie met andere relevante markers (bijv. CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Leeftijd 18-64 jaar met een of meer van de volgende slechte risicokenmerken, gedefinieerd als:

  • Mutatievarianten met hoog risico, waaronder p53-mutatie en/of 17p-deletie;
  • Blastoïde of pleomorf fenotype;
  • Complex karyotype met ≥ 3 afwijkingen (naast t(11,14)) bij routinematige karyotypering;
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6,2; en/of
  • p53-expressie op immunohistochemie (IHC), gedefinieerd als> 20%
• Leeftijd ≥ 65. Voor deze populatie zijn geen slechte risicokenmerken vereist om in aanmerking te komen
• Geen eerdere systemische antikankertherapieën voor MCL
• Aanwezigheid van radiologisch meetbare lymfadenopathie en/of extranodale lymfoïde maligniteit
• In staat om biomonsters te leveren voor MRD-testen en pathologie. Als er geen vers weefsel beschikbaar is, kunnen archiefmonsters naar goeddunken van de onderzoeker worden gebruikt
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤ 2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L, onafhankelijk van ondersteuning door groeifactoren
• Bloedplaatjes ≥ 1,0 × 10^9/l (≥ 0,5 × 10^9/l bij betrokkenheid van beenmerg [BM]), onafhankelijk van transfusieondersteuning in beide situaties
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (tenzij als gevolg van het Gilbert-syndroom of van niet-hepatische oorsprong)
• Serumcreatinine ≤ ULN; of geschatte creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de Cockroft Gault-methode of andere goedgekeurde methoden, naar goeddunken van de onderzoeker
• Niet-detecteerbare oppervlakte-antigeen (sAg)-serologie van het hepatitis B-virus (HBV). Bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR) voor HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) als de resultaten betwistbaar zijn
• Niet-detecteerbare hepatitis C-virus (HCV)-antigeenserologie. Bevestigd door PCR voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA) als de resultaten betwistbaar zijn
• Niet-detecteerbaar ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV2) op basis van PCR-testen binnen 7 dagen na inschrijving
• Niet-detecteerbare HIV op basis van serologie. Inschrijving wordt overwogen als HIV onder controle is met behandeling (d.w.z. niet-detecteerbare virale last gedurende 6 maanden voorafgaand en de CD4-telling is ≥ 200/μl). Dergelijke patiënten moeten bereid zijn de HIV-therapie aan te passen tijdens de behandeling en tijdens toepasselijke wash-out-periodes, indien nodig, om interacties tussen geneesmiddelen aan te pakken
• Bereid en in staat om zonder problemen deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit protocol, inclusief het slikken van capsules
• Personen die zwanger kunnen worden (PCBP): Personen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatief serum- (bèta-humaan choriongonadotrofine [b-hCG]) of urine-zwangerschapstest hebben en bereid zijn goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de langste periode daarna. Toepasbare tijdsperiode: 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, 3 maanden voor tocilizumab of 1 maand na de laatste dosis ibrutinib. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor dit onderzoek
• Personen die levensvatbaar sperma produceren: bereidheid om goedgekeurde anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de langst toepasselijke periode na: 6 maanden na de laatste dosis obinutuzumab of 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, tocilizumab of ibrutinib
• Bereidheid om geen borstvoeding te geven of eicellen of sperma te doneren: Als obinutuzumab het laatste onderzoeksgeneesmiddel was dat werd ontvangen, moet de deelnemer 6 maanden wachten. Anders moeten patiënten ermee instemmen om 3 maanden te wachten op spermadonaties en 1 maand op eiceldonaties (en om borstvoeding te geven) na de laatste dosis andere onderzoeksgeneesmiddelen
• De effecten van GLIB op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Mocht een deelnemer of de seksuele partner van de deelnemer tijdens deelname aan dit onderzoek zwanger worden of een zwangerschap vermoeden, dan dient de betrokkene onmiddellijk de behandelend arts hiervan op de hoogte te stellen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere MCL-gerichte behandeling. Behandeling met corticosteroïden (tot 20 mg dexamethason of equivalent per dag) is toegestaan ​​vóór en tijdens de screeningperiode voor patiënten met agressief klinisch gedrag. Alle steroïden die voor ziektebestrijding worden gebruikt, moeten binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling worden gestaakt
• Klinisch significante hart- en vaatziekten zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of een hartinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification

• Geschiedenis van eerdere maligniteit, behalve het volgende:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 2 jaar vóór screening en volgens de behandelend arts met een laag risico op herhaling
  • Personen met laaggradige prostaatkanker die een watch-and-wait-strategie volgen, komen in aanmerking
  • Adequaat behandeld lentigo maligna melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte of adequaat gecontroleerde niet-melanomateuze huidkanker
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte
  • Voortdurende hormonale therapie alleen voor een eerdere maligniteit is toegestaan
• Gelijktijdig gebruik van cytotoxische chemotherapie; radiotherapie; immunotherapie; hormoontherapie (anders dan anticonceptiva, hormoonsubstitutietherapie of megestrolacetaat); en biologische middelen (anders dan hematopoietische groeifactoren, indien klinisch geïndiceerd en gebruikt in overeenstemming met de aanbevelingen van de fabrikant en de onderzoeker), tenzij goedgekeurd door de onderzoeker
• Systemische immunosuppressieve medicatie ontvangen (bijv. cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor) binnen 2 weken voorafgaand aan de Gpt-infusie, met uitzondering van corticosteroïden ≤ 25 mg/dag prednison of gelijkwaardig en geïnhaleerde en lokale steroïden

• Bekende geschiedenis van overgevoeligheid voor

  • Gehumaniseerde of muizenmonoklonale antilichamen of producten
  • Een CD3- en/of CD20-antilichaam
  • Glofitamab
  • Ibrutinib
  • Tocilizumab
• Huidige of vroegere geschiedenis van epilepsie, vasculitis van het centrale zenuwstelsel (CZS) en neurodegeneratieve ziekten
• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten (bijv. myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose vasculitis of glomerulonefritis. Patiënten met een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte of een goed gecontroleerde auto-immuunziekte kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met de hoofdonderzoeker

• Geschiedenis van bloedingsrisico's:

  • Beroerte, transiënte ischemische aanval (TIA) of intracraniale bloeding binnen 2 jaar na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, gegeven zonder resterende neurologische gebreken
  • Bekende bloedingsdiathese (bijvoorbeeld hemofilie of de ziekte van von Willebrand)
  • Aanwezigheid van een maagzweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1)
• Vereist of krijgt antistollingsmedicatie met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumon) binnen 7 dagen na de eerste dosis C1D1

• Vereist behandeling met een sterke CYP3A-remmer/-inductor, behalve voor het volgende:

  • Een plan om gelijktijdige CYP3A-remmer/-inductor- en/of wash-out-perioden voorafgaand aan C1D1 te wijzigen
  • Topisch ketoconazol: Op basis van de lage algehele biologische beschikbaarheid zijn er geen beperkingen
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek
• Voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) of lymfomateuze betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocystose (HLH)
• Bewijs van aanhoudende acute of systemische infecties (bacterieel, schimmel of viraal), of een ernstige episode van infectie die ziekenhuisopname of behandeling met IV-antibiotica vereist (voor IV-antibiotica heeft dit betrekking op de voltooiing van de laatste antibioticakuur) binnen 4 weken na toediening, behalve plaatselijke schimmelinfecties van huid of nagels. Afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker kunnen proefpersonen profylactische antivirale of antibacteriële therapieën krijgen
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken na inschrijving of tijdens de studiebehandelingsperiode
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdysfunctie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen, de absorptie of het metabolisme van ibrutinib-capsules zou kunnen verstoren, of de onderzoeksresultaten in onnodig gevaar zou kunnen brengen