Glofitamab Plus Ibrutinib obinutuzumabbal köpenysejtes limfómában szenvedő betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Képes megérteni a vizsgálat célját és kockázatait, és aláírt, tájékozott beleegyezést adni
• Patológiásan igazolt MCL, a kromoszóma transzlokáció t(11;14)(q13;q32) dokumentálásával és/vagy a ciklin D1 túlzott expressziójával más releváns markerekkel (pl. CD5, CD19, CD20, PAX5) társulva

• 18-64 év közötti korosztály, akiknél a következő rossz kockázati jellemzők közül egy vagy több a következő:

  • Nagy kockázatú mutációs variánsok, beleértve a p53 mutációt és/vagy a17p deléciót;
  • Blastoid vagy pleomorf fenotípus;
  • Komplex kariotípus ≥ 3 rendellenességgel (a t(11,14) mellett) a rutin kariotipizálás során;
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6,2; és/vagy
  • p53 expresszió az immunhisztokémián (IHC), definíció szerint > 20%
• Életkor ≥ 65 év. Ennél a populációnál nincs szükség gyenge kockázati jellemzőkre a jogosultsághoz
• Nincs korábbi szisztémás rákellenes terápia az MCL-re
• Radiológiailag mérhető lymphadenopathia és/vagy extranodális limfoid rosszindulatú daganat jelenléte
• Képes biomintákat szolgáltatni MRD vizsgálatokhoz és patológiához. Ha nem áll rendelkezésre friss szövet, a vizsgáló döntése alapján archív minták használhatók
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 2
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l, függetlenül a növekedési faktor támogatásától
• A vérlemezkék száma ≥ 1,0 × 10^9/l (≥ 0,5 × 10^9/l, ha csontvelő [BM] érintett), függetlenül a transzfúziós támogatástól mindkét helyzetben
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN)
• Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kivéve, ha Gilbert-szindróma vagy nem máj eredetű)
• Szérum kreatinin ≤ ULN; vagy becsült kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc Cockroft Gault módszerrel vagy más jóváhagyott módszerrel, a vizsgáló döntése szerint
• Kimutathatatlan hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén (sAg) szerológia. Polimeráz láncreakcióval (PCR) megerősítve a HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) esetében, ha az eredmények vitathatók
• Kimutathatatlan hepatitis C vírus (HCV) antigén szerológia. HCV ribonukleinsav (RNS) PCR-rel megerősítve, ha az eredmények vitathatók
• Nem észlelhető súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV2) PCR-teszt alapján a beiratkozást követő 7 napon belül
• Szerológia alapján kimutathatatlan HIV. A beiratkozást megfontolják, ha a HIV-fertőzést a kezeléssel kontroll alatt tartják (azaz 6 hónapig nem volt kimutatható a vírusterhelés, és a CD4-szám ≥ 200/µL). Az ilyen betegeknek hajlandónak kell lenniük a HIV-terápia módosítására a kezelés alatt és a megfelelő kiürülési időszakok alatt, ha szükséges, hogy kezeljék a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat.
• Hajlandó és képes részt venni az ebben a protokollban előírt összes értékelésben és eljárásban, beleértve a kapszulák nehézség nélküli lenyelését
• Fogamzóképes korú személyek (PCBP): A fogamzóképes korú személyeknek negatív szérum- (béta-humán koriongonadotropin [b-hCG]) vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és hajlandónak kell lenniük jóváhagyott fogamzásgátlásra a kezelés alatt és az azt követő leghosszabb ideig. , alkalmazandó időtartam: 18 hónappal az utolsó obinutuzumab adag, 2 hónappal a glofitamab utolsó adagja után, 3 hónap a tocilizumab esetében vagy 1 hónap az utolsó ibrutinib adag után. Terhes vagy szoptató nők nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Életképes spermiumot termelő személyek: Hajlandóság jóváhagyott fogamzásgátlás alkalmazására a kezelés alatt és a következő leghosszabb ideig: 6 hónappal az utolsó obinutuzumab adag vagy 2 hónappal a glofitamab, tocilizumab vagy ibrutinib utolsó adagja után
• Hajlandóság arra, hogy ne szoptasson, illetve petesejteket vagy spermát adjon: Ha az obinutuzumab volt az utolsó vizsgálati gyógyszer, amelyet kapott, a résztvevőnek 6 hónapot kell várnia. Ellenkező esetben a betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy 3 hónapot várnak a spermiumokra és 1 hónapot a petesejtek adományozására (és a szoptatásra) az egyéb vizsgálati gyógyszerek utolsó adagja után.
• A GLIB hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Ha egy résztvevő vagy szexuális partnere teherbe esik vagy terhességre gyanakszik a vizsgálatban való részvétel során, az egyénnek haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi MCL-irányított kezelés. Az agresszív klinikai viselkedésű betegeknél a kortikoszteroid kezelés (legfeljebb napi 20 mg dexametazon vagy azzal egyenértékű) megengedett a szűrési időszak előtt és alatt. A betegség leküzdésére használt összes szteroid alkalmazását a vizsgálati kezelés megkezdése után 7 napon belül le kell állítani
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. (közepes) vagy 4. osztályú (súlyos) szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint.

• Korábbi rosszindulatú daganatok a kórtörténetében, kivéve a következőket:

  • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a szűrés előtt több mint 2 évig nem volt aktív betegségre utaló jel, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy alacsony a kiújulás kockázata
  • Alacsony fokú prosztatarákban szenvedők, akik figyelni és várni kell, részt vehetnek
  • Megfelelően kezelt lentigo maligna melanoma betegség jelenlegi bizonyítéka vagy megfelelően kontrollált nem melanomás bőrrák nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül
  • A korábbi rosszindulatú daganatok esetén önmagában a folyamatos hormonterápia megengedett
• citotoxikus kemoterápia egyidejű alkalmazása; sugárterápia; Immun terápia; hormonterápia (a fogamzásgátlók, a hormonpótló terápia vagy a megestrol-acetát kivételével); és biológiai ágensek (a hematopoetikus növekedési faktorok kivételével, ha klinikailag indokolt, és a gyártás és a vizsgáló ajánlásainak megfelelően használják), kivéve, ha a vizsgáló jóváhagyta
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket (pl. ciklofoszfamid, azatioprin, metotrexát, talidomid és tumor nekrózis faktor ellenes szerek) kapott a Gpt infúzió előtt 2 héten belül, kivéve a 25 mg/nap kortikoszteroidot és a prednizont vagy ezzel egyenértékű helyileg belélegzett szteroidokat.

• A kórelőzményben szereplő túlérzékenység

  • Humanizált vagy egérből származó monoklonális antitestek vagy termékek
  • CD3 és/vagy CD20 antitest
  • Glofitamab
  • Ibrutinib
  • Tocilizumab
• Jelenlegi vagy korábbi epilepszia, központi idegrendszeri (CNS) vasculitis és neurodegeneratív betegség
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség (pl. myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-szindróma multiplex , vasculitis vagy glomerulonephritis. Azok a betegek, akiknek távoli anamnézisében autoimmun betegségben szenvednek, vagy akiknek jól kontrollált autoimmun betegségük van, az elsődleges vizsgálóval folytatott konzultációt követően jelentkezhetnek be.

• A vérzés kockázatának története:

  • Stroke, tranziens ischaemiás roham (TIA) vagy intracranialis vérzés a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 2 éven belül, ha nem maradt fenn neurológiai hiány
  • Ismert vérzéses diatézis (például hemofília vagy von Willebrand-kór)
  • Endoszkópiával diagnosztizált emésztőrendszeri fekély jelenléte a ciklust megelőző 3 hónapon belül 1. nap 1 (C1D1)
• A C1D1 első adagját követő 7 napon belül warfarinnal vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistákkal (pl. fenprokumonnal) végzett véralvadásgátló kezelésre van szükség vagy kap.

• Erős CYP3A inhibitorral/induktorral történő kezelést igényel, kivéve a következőket:

  • Terv az egyidejű CYP3A inhibitor/induktor és/vagy a C1D1 előtti kimosási időszak módosítására
  • Helyileg alkalmazható ketokonazol: Alacsony általános biohasznosulása alapján nincs korlátozás
• Egyidejű részvétel egy másik terápiás klinikai vizsgálatban
• A kórtörténetben igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) vagy a központi idegrendszer limfómás érintettsége
• Hemophagocytic lymphohistiocystosis (HLH) ismert vagy gyanított anamnézisében
• Folyamatos akut vagy szisztémás fertőzések (bakteriális, gombás vagy vírusos), vagy bármilyen súlyos fertőzési epizód, amely kórházi kezelést vagy IV antibiotikum kezelést igényel (intravénás antibiotikumoknál ez az utolsó antibiotikum-kezelés befejezésére vonatkozik) az adagolást követő 4 héten belül, kivéve a bőr vagy a köröm lokális gombás fertőzéseit. Az alanyok profilaktikus antivirális vagy antibakteriális terápiában részesülhetnek a vizsgáló döntése szerint
• Az élő vakcina beérkezése a felvételt követő 4 héten belül vagy a vizsgálati kezelési időszak alatt
• Bármilyen életet veszélyeztető betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, megzavarhatja az ibrutinib kapszulák felszívódását vagy metabolizmusát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.