Glofitamabe mais ibrutinibe com obinutuzumabe para o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto

Critério de inclusão:

• Capacidade de compreender o propósito e os riscos do estudo e de fornecer consentimento informado assinado
• LCM confirmado patologicamente, com documentação de translocação cromossômica t(11;14)(q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1 em associação com outros marcadores relevantes (por exemplo, CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Idade entre 18 e 64 anos com uma ou mais das seguintes características de baixo risco definidas como:

  • Variantes mutacionais de alto risco, incluindo mutação p53 e/ou deleção 17p;
  • Fenótipo blastóide ou pleomórfico;
  • Cariótipo complexo com ≥ 3 anormalidades (além de t(11,14)) no cariótipo de rotina;
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6,2; e/ou
  • Expressão de p53 na imuno-histoquímica (IHQ), definida como> 20%
• Idade ≥ 65 anos. Para esta população, não são necessárias características de risco deficiente para ser elegível
• Nenhuma terapia anticâncer sistêmica anterior para MCL
• Presença de linfadenopatia mensurável radiologicamente e/ou malignidade linfoide extranodal
• Capaz de fornecer bioamostras para testes e patologia de MRD. Se não houver tecido fresco disponível, amostras de arquivo podem ser usadas a critério do investigador
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L independente do suporte do fator de crescimento
• Plaquetas ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L se envolvimento da medula óssea [BM]), independente de suporte transfusional em qualquer situação
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × limite superior do normal (ULN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (a menos que seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática)
• Creatinina sérica ≤ LSN; ou depuração estimada de creatinina ≥ 50 mL/min pelo método Cockroft Gault ou outros métodos aprovados, a critério do investigador
• Sorologia indetectável para antígeno de superfície (sAg) do vírus da hepatite B (HBV). Confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR) para ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV se os resultados forem discutíveis
• Sorologia indetectável para antígeno do vírus da hepatite C (HCV). Confirmado por PCR para ácido ribonucleico (RNA) do HCV se os resultados forem discutíveis
• Coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave indetectável (SARS-CoV2) com base em testes PCR dentro de 7 dias após a inscrição
• HIV indetectável com base na sorologia. A inscrição será considerada se o HIV estiver controlado com tratamento (ou seja, carga viral indetectável nos 6 meses anteriores e a contagem de CD4 for ≥ 200/µL). Esses pacientes devem estar dispostos a modificar a terapia do HIV durante o tratamento e durante os períodos de suspensão aplicáveis, conforme necessário, para abordar as interações medicamentosas
• Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo, incluindo engolir cápsulas sem dificuldade
• Pessoas com potencial para engravidar (PCBP): Pessoas com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro (gonadotrofina coriônica humana beta [b-hCG]) ou na urina na triagem e estar dispostas a usar contraceptivos aprovados durante o tratamento e por mais tempo após , período aplicável: 18 meses após a última dose de obinutuzumabe, 2 meses após a última dose de glofitamabe, 3 meses para tocilizumabe ou 1 mês após a última dose de ibrutinibe. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo
• Pessoas que produzem espermatozoides viáveis: Disposição para usar contraceptivos aprovados durante o tratamento e pelo período de tempo mais longo aplicável após: 6 meses após a última dose de obinutuzumabe ou 2 meses após a última dose de glofitamabe, tocilizumabe ou ibrutinibe
• Disposição para não amamentar ou doar óvulos ou esperma: Se obinutuzumab foi o último medicamento do estudo recebido, o participante deve esperar 6 meses. Caso contrário, os pacientes devem concordar em esperar 3 meses pelas doações de esperma e 1 mês pelas doações de óvulos (e amamentar) após a última dose de outros medicamentos do estudo
• Os efeitos do GLIB no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Caso uma participante ou parceiro sexual de uma participante engravide ou suspeite de gravidez durante a participação neste estudo, o indivíduo deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior direcionado ao MCL. O tratamento com corticosteroides (até 20 mg de dexametasona ou equivalente diariamente) é permitido antes e durante o período de triagem para pacientes com comportamento clínico agressivo. Todos os esteroides usados ​​para controle da doença devem ser descontinuados dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 (moderada) ou classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association

• História de malignidade prévia, exceto o seguinte:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por mais de 2 anos antes da triagem e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico responsável pelo tratamento
  • Pessoas com câncer de próstata de baixo grau em uma estratégia de vigilância e espera são elegíveis
  • Melanoma lentigo maligno adequadamente tratado sem evidência atual de doença ou câncer de pele não melanomatoso adequadamente controlado
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência atual de doença
  • A terapia hormonal contínua apenas para malignidade prévia é permitida
• Uso concomitante de quimioterapia citotóxica; radioterapia; Imunoterapia; terapia hormonal (exceto contraceptivos, terapia de reposição hormonal ou acetato de megestrol); e agentes biológicos (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos, se clinicamente indicado e usados ​​de acordo com as recomendações do fabricante e do investigador), a menos que aprovado pelo investigador
• Recebeu medicamentos imunossupressores sistêmicos (por exemplo, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral) dentro de 2 semanas antes da infusão de Gpt, com exceção de corticosteroide ≤ 25 mg/dia de prednisona ou equivalente e esteróides inalados e tópicos

• História conhecida de hipersensibilidade a

  • Anticorpos ou produtos monoclonais humanizados ou murinos
  • Um anticorpo CD3 e/ou CD20
  • Glofitamabe
  • Ibrutinibe
  • Tocilizumabe
• História atual ou passada de epilepsia, vasculite do sistema nervoso central (SNC) e doença neurodegenerativa
• História de doença autoimune (por exemplo, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla , vasculite ou glomerulonefrite. Pacientes com histórico remoto ou doença autoimune bem controlada podem ser elegíveis para inscrição após consulta com o investigador principal

• História de riscos de sangramento:

  • Acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT) ou hemorragia intracraniana dentro de 2 anos após a primeira dose do medicamento do estudo, sem déficits neurológicos remanescentes
  • Diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand)
  • Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia nos 3 meses anteriores ao ciclo 1 dia 1 (C1D1)
• Requer ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, fenprocumon) dentro de 7 dias após a primeira dose de C1D1

• Requer tratamento com um forte inibidor/indutor do CYP3A, exceto nos seguintes casos:

  • Um plano para modificar inibidores/indutores de CYP3A simultâneos e/ou períodos de eliminação antes de C1D1
  • Cetoconazol tópico: Com base na sua baixa biodisponibilidade global, não há restrições
• Participação simultânea em outro ensaio clínico terapêutico
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada ou envolvimento linfomatoso do SNC
• História conhecida ou suspeita de linfo-histiocistose hemofagocítica (LHH)
• Evidência de infecções agudas ou sistêmicas em curso (bacterianas, fúngicas ou virais) ou qualquer episódio importante de infecção que exija hospitalização ou tratamento com antibióticos intravenosos (para antibióticos intravenosos, isso se refere à conclusão do último ciclo de tratamento com antibióticos) dentro de 4 semanas após a administração, exceto infecções fúngicas localizadas na pele ou nas unhas. Os indivíduos podem estar recebendo terapias antivirais ou antibacterianas profiláticas, a critério do investigador
• Recebimento da vacina viva dentro de 4 semanas após a inscrição ou durante o período de tratamento do estudo
• Qualquer doença, condição médica ou disfunção de sistema orgânico com risco de vida que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido