Glofitamab plus ibrutynib z obinutuzumabem w leczeniu pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza

Kryteria przyjęcia:

• Umiejętność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz wyrażenia podpisanej świadomej zgody
• Patologicznie potwierdzony MCL, z udokumentowaną translokacją chromosomu t(11;14)(q13;q32) i/lub nadekspresją cykliny D1 w połączeniu z innymi istotnymi markerami (np. CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Wiek 18–64 lata z co najmniej jedną z następujących cech niskiego ryzyka zdefiniowanych jako:

  • Warianty mutacyjne wysokiego ryzyka, w tym mutacja p53 i/lub delecja 17p;
  • Fenotyp blastoidalny lub pleomorficzny;
  • Złożony kariotyp z ≥ 3 nieprawidłowościami (oprócz t(11,14)) w rutynowym kariotypowaniu;
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6,2; i/lub
  • ekspresja p53 w immunohistochemii (IHC), zdefiniowana jako > 20%
• Wiek ≥ 65 lat. W przypadku tej populacji nie są wymagane żadne słabe cechy ryzyka, aby się kwalifikować
• Brak wcześniejszych ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych w przypadku MCL
• Obecność mierzalnych radiologicznie limfadenopatii i/lub pozawęzłowego nowotworu układu chłonnego
• Możliwość dostarczenia biopróbek do badań MRD i patologii. Jeśli świeża tkanka nie jest dostępna, badacz może skorzystać z próbek archiwalnych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L niezależnie od wsparcia czynnikiem wzrostu
• Płytki krwi ≥ 1,0 × 10^9/l (≥ 0,5 × 10^9/l w przypadku zajęcia szpiku kostnego [BM]), niezależnie od wsparcia transfuzji w obu sytuacjach
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (chyba że jest spowodowana zespołem Gilberta lub ma pochodzenie inne niż wątrobowe)
• Kreatynina w surowicy ≤ GGN; lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min metodą Cockrofta Gaulta lub innymi zatwierdzonymi metodami, według uznania badacza
• Niewykrywalny antygen powierzchniowy (sAg) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Potwierdzone metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV, jeśli wyniki są dyskusyjne
• Serologia antygenu niewykrywalnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Potwierdzone metodą PCR na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV, jeśli wyniki są dyskusyjne
• Niewykrywalny koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV2) na podstawie testu PCR w ciągu 7 dni od rejestracji
• Niewykrywalny wirus HIV na podstawie badań serologicznych. Włączenie do badania zostanie rozważone, jeśli zakażenie HIV będzie kontrolowane za pomocą leczenia (tj. niewykrywalne miano wirusa przez 6 miesięcy poprzedzających i liczba CD4 wynosi ≥ 200/µl). Tacy pacjenci muszą wyrazić chęć modyfikacji leczenia HIV w trakcie leczenia i w odpowiednich okresach wymywania, jeśli zajdzie taka potrzeba, aby zająć się interakcjami lekowymi
• Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach zawartych w tym protokole, w tym bez trudności w połykaniu kapsułek
• Osoby w wieku rozrodczym (PCBP): Osoby w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [b-hCG]) lub test ciążowy z moczu podczas badania przesiewowego oraz muszą wyrazić chęć stosowania zatwierdzonej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez najdłuższy okres po jego zakończeniu , obowiązujący okres czasu: 18 miesięcy od ostatniej dawki obinutuzumabu, 2 miesiące od ostatniej dawki glofitamabu, 3 miesiące dla tocilizumabu lub 1 miesiąc od ostatniej dawki ibrutynibu. Do badania nie kwalifikują się kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Osoby wytwarzające zdolne do życia plemniki: Chęć stosowania zatwierdzonej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez najdłuższy możliwy okres następujący po: 6 miesiącach po ostatniej dawce obinutuzumabu lub 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, tocilizumabu lub ibrutynibu
• Gotowość do niekarmienia piersią lub oddawania komórek jajowych lub nasienia: Jeżeli obinutuzumab był ostatnim otrzymywanym lekiem badanym, uczestniczka musi poczekać 6 miesięcy. W przeciwnym razie pacjenci muszą zgodzić się na odczekanie 3 miesięcy na nasienie i 1 miesiąc na oddanie komórek jajowych (oraz na karmienie piersią) po przyjęciu ostatniej dawki innych badanych leków
• Nie jest znany wpływ preparatu GLIB na rozwijający się płód ludzki. Jeżeli uczestniczka lub partnerka seksualna uczestniczki zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę w trakcie udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego

Kryteria wyłączenia:

• Poprzednie leczenie ukierunkowane na MCL. U pacjentów z agresywnym zachowaniem klinicznym dozwolone jest leczenie kortykosteroidami (do 20 mg deksametazonu lub jego odpowiednika na dobę) przed okresem badań przesiewowych i w jego trakcie. Należy odstawić wszystkie steroidy stosowane w celu kontroli choroby w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem
• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub dowolna choroba serca klasy 3 (umiarkowana) lub klasy 4 (ciężka) zgodnie z definicją klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

  • Nowotwór złośliwy leczony w celu wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecny przez ponad 2 lata przed badaniem przesiewowym, a ryzyko nawrotu uznane przez lekarza prowadzącego za niskie
  • Kwalifikują się osoby z rakiem prostaty o niskim stopniu zaawansowania, stosujące strategię „obserwuj i czekaj”.
  • Odpowiednio leczony czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych objawów choroby lub odpowiednio kontrolowanego nieczerniakowego raka skóry
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez aktualnych objawów choroby
  • Dopuszczalna jest ciągła terapia hormonalna w przypadku wcześniejszego nowotworu złośliwego
• Jednoczesne stosowanie chemioterapii cytotoksycznej; radioterapia; immunoterapia; terapia hormonalna (inna niż środki antykoncepcyjne, hormonalna terapia zastępcza lub octan megestrolu); oraz środki biologiczne (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu, jeśli jest to wskazane klinicznie i stosowane zgodnie z zaleceniami producenta i badacza), chyba że zostały zatwierdzone przez badacza
• Otrzymywano ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (np. cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe) w ciągu 2 tygodni przed wlewem Gpt, z wyjątkiem kortykosteroidu w dawce ≤ 25 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika oraz steroidów wziewnych i miejscowych

• Znana historia nadwrażliwości na

  • Humanizowane lub mysie przeciwciała lub produkty monoklonalne
  • Przeciwciało CD3 i/lub CD20
  • Glofitamab
  • Ibrutynib
  • Tocilizumab
• Padaczka występująca obecnie lub w przeszłości, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i choroba neurodegeneracyjna
• Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie (np. zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane , zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Do badania mogą kwalifikować się pacjenci z odległą historią lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną po konsultacji z głównym badaczem

• Historia ryzyka krwawienia:

  • Udar, przejściowy atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok śródczaszkowy w ciągu 2 lat od pierwszej dawki badanego leku, przy braku pozostałych deficytów neurologicznych
  • Znana skaza krwotoczna (np. hemofilia lub choroba von Willebranda)
  • Obecność wrzodu żołądkowo-jelitowego zdiagnozowanego endoskopowo w ciągu 3 miesięcy przed cyklem 1. dzień 1. (C1D1)
• Wymaga leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K (np. fenprokumonem) lub otrzymuje je w ciągu 7 dni od pierwszej dawki C1D1

• Wymaga leczenia silnym inhibitorem/induktorem CYP3A, z wyjątkiem następujących:

  • Plan modyfikacji równoczesnych okresów stosowania inhibitora/induktora CYP3A i/lub okresów wymywania przed C1D1
  • Ketokonazol do stosowania miejscowego: Ze względu na niską ogólną biodostępność nie ma żadnych ograniczeń
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym
• Historia potwierdzonej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) lub zajęcia chłoniakowego OUN
• Znana lub podejrzewana historia limfohistiocystozy hemofagocytarnej (HLH)
• Dowody na trwającą infekcję ostrą lub ogólnoustrojową (bakteryjną, grzybiczą lub wirusową) lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi (w przypadku antybiotyków dożylnych dotyczy to zakończenia ostatniego cyklu antybiotykoterapii) w ciągu 4 tygodni od podania, z wyjątkiem miejscowych zakażeń grzybiczych skóry i paznokci. Według uznania badacza, pacjenci mogą otrzymywać profilaktyczne terapie przeciwwirusowe lub przeciwbakteryjne
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania lub w okresie leczenia objętego badaniem
• Jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja układu narządów, która w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko