Glofitamab Plus Ibrutinib med Obinutuzumab för behandling av patienter med mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och att ge undertecknat informerat samtycke
• Patologiskt bekräftad MCL, med dokumentation av kromosomtranslokation t(11;14)(q13;q32) och/eller överuttryck av cyklin D1 i samband med andra relevanta markörer (t.ex. CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Ålder 18-64 med en eller flera av följande lågriskegenskaper definierade som:

  • Mutationsvarianter med hög risk inklusive p53-mutation och/eller 17p-deletion;
  • Blastoid eller pleomorf fenotyp;
  • Komplex karyotyp med ≥ 3 avvikelser (utöver t(11,14)) vid rutinmässig karyotypning;
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6,2; och/eller
  • p53-uttryck på immunhistokemi (IHC), definierad som > 20 %
• Ålder ≥ 65. För denna population krävs inga dåliga riskfunktioner för att vara berättigade
• Inga tidigare systemiska anticancerterapier för MCL
• Förekomst av radiologiskt mätbar lymfadenopati och/eller extranodal lymfoid malignitet
• Kan ge bioprover för MRD-testning och patologi. Om färsk vävnad inte är tillgänglig kan arkivprover användas efter utredarens gottfinnande
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 2
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L oberoende av tillväxtfaktorstöd
• Trombocyter ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L om benmärg [BM] är involverad), oberoende av transfusionsstöd i båda situationerna
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (såvida det inte beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung)
• Serumkreatinin ≤ ULN; eller uppskattat kreatininclearance ≥ 50 ml/min med Cockroft Gault-metoden eller andra godkända metoder, efter utredarens bedömning
• Odetekterbart hepatit B-virus (HBV) ytantigen (sAg) serologi. Bekräftad av polymeraskedjereaktion (PCR) för HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) om resultaten är tvistiga
• Odetekterbar hepatit C-virus (HCV) antigenserologi. Bekräftat av PCR för HCV-ribonukleinsyra (RNA) om resultaten är diskutabel
• Odetekterbart allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2) baserat på PCR-test inom 7 dagar efter inskrivning
• Odetekterbar HIV baserad på serologi. Registrering kommer att övervägas om HIV kontrolleras med behandling (dvs. odetekterbar virusmängd under 6 månader innan och CD4-talet är ≥ 200/µL). Sådana patienter måste vara villiga att modifiera HIV-terapi under behandling och under tillämpliga utrensningsperioder, efter behov, för att ta itu med läkemedelsinteraktioner
• Vill och kan delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta protokoll inklusive att svälja kapslar utan svårighet
• Personer i fertil ålder (PCBP): Personer i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [b-hCG]) eller uringraviditetstest vid screening och vara villiga att använda godkänd preventivmetod under behandling och längst efter , tillämplig tidsperiod: 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, 2 månader efter den sista dosen av glofitamab, 3 månader för tocilizumab eller 1 månad efter den sista dosen av ibrutinib. Kvinnor som är gravida eller ammar är inte kvalificerade för denna studie
• Personer som producerar livskraftiga spermier: Villighet att använda godkänd preventivmedel under behandlingen och under den längsta tillämpliga tidsperioden efter: 6 månader efter den sista dosen av obinutuzumab eller 2 månader efter den sista dosen av glofitamab, tocilizumab eller ibrutinib
• Vilja att inte amma eller donera ägg eller spermier: Om obinutuzumab var det sista studieläkemedlet som fick, måste deltagaren vänta i 6 månader. Annars måste patienterna gå med på att vänta 3 månader på spermier och 1 månad på äggdonationer (och att amma) efter den sista dosen av andra studieläkemedel
• Effekterna av GLIB på det växande mänskliga fostret är okända. Om en deltagare eller en deltagares sexuella partner skulle bli gravid eller misstänka en graviditet medan han deltog i denna studie, bör individen omedelbart informera sin behandlande läkare

Exklusions kriterier:

• Tidigare MCL-riktad behandling. Behandling med kortikosteroider (upp till 20 mg dexametason eller motsvarande dagligen) är tillåten före och under screeningsperioden för patienter med aggressivt kliniskt beteende. Alla steroider som används för sjukdomskontroll måste avbrytas inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kronisk hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification

• Historik med tidigare malignitet förutom följande:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom närvarande i mer än 2 år före screening och upplevs ha låg risk för återfall av behandlande läkare
  • Personer med låggradig prostatacancer på en watch and wait-strategi är berättigade
  • Adekvat behandlat lentigo maligna melanom utan aktuella tecken på sjukdom eller adekvat kontrollerad icke-melanomatös hudcancer
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan aktuella tecken på sjukdom
  • Pågående hormonbehandling enbart för tidigare malignitet är tillåten
• Samtidig användning av cytotoxisk kemoterapi; strålbehandling; immunterapi; hormonbehandling (annat än preventivmedel, hormonersättningsterapi eller megestrolacetat); och biologiska medel (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer, om de är kliniskt indicerade och används i enlighet med tillverkarens och utredarens rekommendationer), såvida de inte godkänts av utredaren
• Fick systemiska immunsuppressiva mediciner (t.ex. cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor) inom 2 veckor före Gpt-infusion med undantag för kortikosteroid ≤ 25 mg/dag prednison eller likvärdiga inhalationssteroider och steroider.

• Känd historia av överkänslighet mot

  • Humaniserade eller murina monoklonala antikroppar eller produkter
  • En CD3- och/eller CD20-antikropp
  • Glofitamab
  • Ibrutinib
  • Tocilizumab
• Nuvarande eller tidigare historia av epilepsi, vaskulit i centrala nervsystemet (CNS) och neurodegenerativ sjukdom
• Anamnes med autoimmun sjukdom (t.ex. myokardit, pneumonit, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrenilla-syndrom, multipelsyndrom, Sjögrenillassyndrom, Sjögrenillas B-syndrom vaskulit eller glomerulonefrit. Patienter med en avlägsen historia av, eller välkontrollerad, autoimmun sjukdom kan vara berättigade att anmäla sig efter samråd med primärutredaren

• Historik med blödningsrisker:

  • Stroke, övergående ischemisk attack (TIA) eller intrakraniell blödning inom 2 år efter första dosen av studieläkemedlet utan kvarvarande neurologiska brister
  • Känd blödningsdiates (t.ex. hemofili eller von Willebrands sjukdom)
  • Närvaro av ett gastrointestinalt sår diagnostiserat med endoskopi inom 3 månader före cykel 1 dag 1 (C1D1)
• Kräver eller får antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister (t.ex. fenprokumon) inom 7 dagar efter första dosen av C1D1

• Kräver behandling med en stark CYP3A-hämmare/inducerare, förutom följande:

  • En plan för att modifiera samtidiga CYP3A-hämmare/inducerare och/eller uttvättningsperioder före C1D1
  • Aktuellt ketokonazol: Baserat på dess låga totala biotillgänglighet finns det inga restriktioner
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning
• Anamnes på bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) eller lymfomatös involvering av CNS
• Känd eller misstänkt historia av hemofagocytisk lymfohistiocystos (HLH)
• Bevis på pågående akuta eller systemiska infektioner (bakteriell, svamp eller viral) eller någon större infektionsepisod som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika (för IV-antibiotika avser detta slutförandet av den sista kuren av antibiotikabehandling) inom 4 veckor efter dosering, förutom lokaliserade svampinfektioner i hud eller naglar. Försökspersoner kan få profylaktisk antiviral eller antibakteriell terapi efter utredarens gottfinnande
• Mottagande av levande vaccin inom 4 veckor efter inskrivning eller under studiebehandlingsperioden
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av ibrutinib-kapslar eller sätta studieresultaten i onödig risk.