Glofitamab Plus Ibrutinib avec Obinutuzumab pour le traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé
• MCL pathologiquement confirmé, avec documentation de la translocation chromosomique t(11;14)(q13;q32) et/ou surexpression de la cycline D1 en association avec d'autres marqueurs pertinents (par exemple, CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Âge de 18 à 64 ans avec un ou plusieurs des caractéristiques de risque faible suivantes, définies comme :

  • Variants mutationnels à haut risque, y compris la mutation p53 et/ou la délétion 17p ;
  • Phénotype blastoïde ou pléomorphe ;
  • Caryotype complexe avec ≥ 3 anomalies (en plus de t(11,14)) sur le caryotype de routine ;
  • Ki67 > 30 % ;
  • sMIPI > 6,2 ; et/ou
  • Expression de p53 en immunohistochimie (IHC), définie comme > 20 %
• Âge ≥ 65 ans. Pour cette population, aucune caractéristique de risque médiocre n’est requise pour être éligible
• Aucun traitement anticancéreux systémique antérieur pour le MCL
• Présence d'une lymphadénopathie radiologiquement mesurable et/ou d'une tumeur maligne lymphoïde extraganglionnaire
• Capable de fournir des échantillons biologiques pour les tests MRD et la pathologie. Si des tissus frais ne sont pas disponibles, des échantillons d'archives peuvent être utilisés à la discrétion de l'enquêteur.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L indépendamment du soutien des facteurs de croissance
• Plaquettes ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L en cas d'atteinte de la moelle osseuse [BM]), indépendamment du soutien transfusionnel dans les deux situations
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique)
• Créatinine sérique ≤ LSN ; ou clairance de la créatinine estimée ≥ 50 ml/min par la méthode Cockroft Gault ou d'autres méthodes approuvées, à la discrétion de l'investigateur
• Sérologie de l'antigène de surface (sAg) indétectable du virus de l'hépatite B (VHB). Confirmé par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB si les résultats sont contestables
• Sérologie antigénique indétectable du virus de l’hépatite C (VHC). Confirmé par PCR pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC si les résultats sont contestables
• Coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère indétectable (SRAS-CoV2) sur la base d'un test PCR dans les 7 jours suivant l'inscription
• VIH indétectable basé sur la sérologie. L'inscription sera envisagée si le VIH est contrôlé par un traitement (c'est-à-dire, charge virale indétectable depuis 6 mois et le nombre de CD4 est ≥ 200/µL). Ces patients doivent être disposés à modifier leur traitement anti-VIH pendant le traitement et pendant les périodes de sevrage applicables, si nécessaire, pour gérer les interactions médicamenteuses.
• Disposé et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole, y compris avaler des gélules sans difficulté
• Personnes en âge de procréer (PCBP) : les personnes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [b-hCG]) ou urinaire négatif lors du dépistage et être disposées à utiliser une contraception approuvée pendant le traitement et pendant le plus longtemps qui suit. , période applicable : 18 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de glofitamab, 3 mois pour le tocilizumab ou 1 mois après la dernière dose d'ibrutinib. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour cette étude
• Personnes qui produisent des spermatozoïdes viables : Volonté d'utiliser une contraception approuvée pendant le traitement et pendant la période applicable la plus longue suivant : 6 mois après la dernière dose d'obinutuzumab ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab, de tocilizumab ou d'ibrutinib.
• Volonté de ne pas allaiter ou donner d'ovules ou de sperme : si l'obinutuzumab était le dernier médicament à l'étude reçu, le participant doit attendre 6 mois. Sinon, les patientes doivent accepter d'attendre 3 mois pour les dons de spermatozoïdes et 1 mois pour les dons d'ovules (et d'allaiter) après la dernière dose d'autres médicaments à l'étude.
• Les effets du GLIB sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Si une participante ou son partenaire sexuel tombe enceinte ou soupçonne une grossesse pendant sa participation à cette étude, la personne doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur dirigé par MCL. Un traitement par corticostéroïdes (jusqu'à 20 mg de dexaméthasone ou équivalent par jour) est autorisé avant et pendant la période de dépistage pour les patients présentant un comportement clinique agressif. Tous les stéroïdes utilisés pour contrôler la maladie doivent être arrêtés dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que arythmies incontrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère), telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.

• Antécédents de tumeur maligne, à l'exception des éléments suivants :

  • Tumeur maligne traitée à visée curative et sans signe de maladie active présente depuis plus de 2 ans avant le dépistage et considérée comme présentant un faible risque de récidive par le médecin traitant
  • Les personnes atteintes d'un cancer de la prostate de bas grade et soumises à une stratégie de surveillance et d'attente sont éligibles.
  • Mélanome à lentigo malin correctement traité sans signe actuel de maladie ni cancer de la peau non mélanomateux correctement contrôlé
  • Carcinome in situ correctement traité sans signe actuel de maladie
  • Un traitement hormonal continu seul en cas de tumeur maligne antérieure est autorisé
• Utilisation concomitante d'une chimiothérapie cytotoxique ; radiothérapie; immunothérapie; hormonothérapie (autre que les contraceptifs, l'hormonothérapie substitutive ou l'acétate de mégestrol) ; et agents biologiques (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques, s'ils sont cliniquement indiqués et utilisés conformément aux recommandations du fabricant et de l'investigateur), sauf approbation de l'investigateur
• Vous avez reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques (par exemple, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant la perfusion de Gpt, à l'exception d'un corticostéroïde ≤ 25 mg/jour de prednisone ou équivalent et de stéroïdes inhalés et topiques.

• Antécédents connus d'hypersensibilité à

  • Anticorps ou produits monoclonaux humanisés ou murins
  • Un anticorps CD3 et/ou CD20
  • Glofitamab
  • Ibrutinib
  • Tocilizumab
• Antécédents actuels ou passés d'épilepsie, de vascularite du système nerveux central (SNC) et de maladie neurodégénérative
• Antécédents de maladie auto-immune (par ex. myocardite, pneumonite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques , vascularite ou glomérulonéphrite. Les patients ayant des antécédents lointains ou bien contrôlés de maladie auto-immune peuvent être éligibles à s'inscrire après consultation avec l'investigateur principal.

• Antécédents de risques hémorragiques :

  • Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT) ou hémorragie intracrânienne dans les 2 ans suivant la première dose du médicament à l'étude, étant donné qu'il ne reste aucun déficit neurologique.
  • Diathèse hémorragique connue (par ex. hémophilie ou maladie de von Willebrand)
  • Présence d'un ulcère gastro-intestinal diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant le cycle 1 jour 1 (C1D1)
• Nécessite ou reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K (par exemple, phenprocoumone) dans les 7 jours suivant la première dose de C1D1

• Nécessite un traitement avec un inhibiteur/inducteur puissant du CYP3A, à l’exception des cas suivants :

  • Un plan visant à modifier les périodes concomitantes d'inhibiteur/inducteur du CYP3A et/ou de sevrage avant le C1D1
  • Kétoconazole topique : compte tenu de sa faible biodisponibilité globale, il n'existe aucune restriction.
• Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée (LEMP) ou d'atteinte lymphomateuse du SNC
• Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocystose hémophagocytaire (HLH)
• Preuve d'infections aiguës ou systémiques en cours (bactériennes, fongiques ou virales), ou de tout épisode d'infection majeur nécessitant une hospitalisation ou un traitement par antibiotiques IV (pour les antibiotiques IV, cela concerne la fin du dernier traitement antibiotique) dans les 4 semaines suivant l'administration, sauf infections fongiques localisées de la peau ou des ongles. Les sujets peuvent recevoir des thérapies prophylactiques antivirales ou antibactériennes à la discrétion de l'investigateur
• Réception du vaccin vivant dans les 4 semaines suivant l'inscription ou pendant la période de traitement à l'étude
• Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement d'un système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'ibrutinib, ou mettre en danger les résultats de l'étude.