Glofitamab Plus Ibrutinib s obinutuzumabem pro léčbu pacientů s lymfomem z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný informovaný souhlas
• Patologicky potvrzený MCL s dokumentací chromozomové translokace t(11;14)(q13;q32) a/nebo nadměrné exprese cyklinu D1 ve spojení s dalšími relevantními markery (např. CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Věk 18–64 s jedním nebo více z následujících rizikových rysů definovaných jako:

  • Vysoce rizikové mutační varianty včetně mutace p53 a/nebo delece 17p;
  • Blastoidní nebo pleomorfní fenotyp;
  • komplexní karyotyp s ≥ 3 abnormalitami (kromě t(11,14)) při rutinním karyotypování;
  • Ki67 > 30 %;
  • sMIPI > 6,2; a/nebo
  • exprese p53 na imunohistochemii (IHC), definovaná jako > 20 %
• Věk ≥ 65. Pro tuto populaci nejsou vyžadovány žádné špatné rizikové vlastnosti, aby byla způsobilá
• Žádné předchozí systémové protinádorové terapie pro MCL
• Přítomnost radiologicky měřitelné lymfadenopatie a/nebo extranodální lymfoidní malignity
• Schopný poskytnout biologické vzorky pro testování MRD a patologii. Pokud není k dispozici čerstvá tkáň, mohou být podle uvážení zkoušejícího použity archivní vzorky
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l nezávisle na podpoře růstovým faktorem
• Krevní destičky ≥ 1,0 × 10^9/l (≥ 0,5 × 10^9/l při postižení kostní dřeně [BM]), nezávisle na transfuzní podpoře v obou situacích
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu)
• Sérový kreatinin ≤ ULN; nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min metodou Cockroft Gault nebo jinými schválenými metodami, podle uvážení zkoušejícího
• Sérologie povrchového antigenu (sAg) nedetekovatelného viru hepatitidy B (HBV). Potvrzeno polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) pro HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA), pokud jsou výsledky sporné
• Sérologie nedetekovatelného antigenu viru hepatitidy C (HCV). Potvrzeno pomocí PCR pro HCV ribonukleovou kyselinu (RNA), pokud jsou výsledky sporné
• Nedetekovatelný těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV2) na základě PCR testování do 7 dnů od zařazení
• Nedetekovatelný HIV na základě sérologie. Zařazení bude zváženo, pokud je HIV kontrolováno léčbou (tj. nedetekovatelná virová nálož po dobu 6 měsíců před a počet CD4 je ≥ 200/µl). Tito pacienti musí být podle potřeby ochotni upravit léčbu HIV během léčby a během příslušných vymývacích období, aby se vypořádali s lékovými interakcemi.
• Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu včetně polykání kapslí bez potíží
• Osoby ve fertilním věku (PCBP): Osoby ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [b-hCG]) nebo v moči při screeningu a musí být ochotny používat schválenou antikoncepci během léčby a nejdéle po jejím ukončení. , použitelné časové období: 18 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, 3 měsíce u tocilizumabu nebo 1 měsíc po poslední dávce ibrutinibu. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii
• Osoby, které produkují životaschopné spermie: Ochota používat schválenou antikoncepci během léčby a po nejdelší použitelnou dobu následující: 6 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, tocilizumabu nebo ibrutinibu
• Ochota nekojit nebo darovat vajíčka nebo spermie: Pokud byl obinutuzumab posledním hodnoceným lékem, musí účastník počkat 6 měsíců. V opačném případě musí pacientky souhlasit s tím, že po poslední dávce jiných studovaných léků počkají 3 měsíce na sperma a 1 měsíc na darování vajíček (a kojení)
• Účinky GLIB na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Pokud účastník nebo sexuální partner účastníka otěhotní nebo má podezření na těhotenství během účasti v této studii, měl by tento jednotlivec okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba zaměřená na MCL. Léčba kortikosteroidy (až do 20 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu denně) je povolena před a během období screeningu u pacientů s agresivním klinickým chováním. Všechny steroidy používané ke kontrole onemocnění musí být vysazeny do 7 dnů po zahájení studijní léčby
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze kromě následujících:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění přítomného déle než 2 roky před screeningem a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
  • Osoby s nízkým stupněm rakoviny prostaty se strategií sledování a čekání jsou způsobilé
  • Adekvátně léčený lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění nebo adekvátně kontrolovaná nemelanomatózní rakovina kůže
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez současných známek onemocnění
  • Povolena je samotná pokračující hormonální terapie pro předchozí malignitu
• Současné použití cytotoxické chemoterapie; radioterapie; imunoterapie; hormonální terapie (jiná než antikoncepce, hormonální substituční terapie nebo megestrol acetát); a biologické látky (jiné než hematopoetické růstové faktory, jsou-li klinicky indikovány a používány v souladu s výrobcem a doporučeními zkoušejícího), pokud nejsou schváleny zkoušejícím
• Přijímané systémové imunosupresivní léky (např. cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky proti nádorovému nekrotickému faktoru) během 2 týdnů před infuzí Gpt s výjimkou kortikosteroidů ≤ 25 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu a inhalačních a topických steroidů

• Známá anamnéza přecitlivělosti na

  • Humanizované nebo myší monoklonální protilátky nebo produkty
  • Protilátka CD3 a/nebo CD20
  • Glofitamab
  • Ibrutinib
  • tocilizumab
• Současná nebo minulá anamnéza epilepsie, vaskulitidy centrálního nervového systému (CNS) a neurodegenerativního onemocnění
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. myokarditida, pneumonitida, myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombóza spojená s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom Bclerosis, roztroušená skleróza Guillanův syndrom vaskulitida nebo glomerulonefritida. Pacienti se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním mohou být způsobilí k zařazení po konzultaci s primárním zkoušejícím

• Anamnéza rizik krvácení:

  • Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka (TIA) nebo intrakraniální krvácení do 2 let od první dávky studovaného léku bez zbývajících neurologických deficitů
  • Známá krvácivá diatéza (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba)
  • Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií během 3 měsíců před cyklem 1 den 1 (C1D1)
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon) do 7 dnů od první dávky C1D1

• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem CYP3A, kromě následujících:

  • Plán na úpravu souběžných inhibitorů/induktorů CYP3A a/nebo vymývacích období před C1D1
  • Topický ketokonazol: Vzhledem k jeho nízké celkové biologické dostupnosti neexistují žádná omezení
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii
• Anamnéza potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) nebo lymfomatózního postižení CNS
• Známá nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocystóza (HLH) v anamnéze
• důkaz probíhajících akutních nebo systémových infekcí (bakteriálních, plísňových nebo virových) nebo jakékoli závažné epizody infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky (u intravenózních antibiotik se to týká dokončení posledního cyklu antibiotické léčby) do 4 týdnů od podání dávky, kromě lokalizovaných plísňových infekcí kůže nebo nehtů. Subjekty mohou dostávat profylaktické antivirové nebo antibakteriální terapie podle uvážení zkoušejícího
• Příjem živé vakcíny do 4 týdnů od zařazení nebo během období léčby ve studii
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru výzkumníka mohla ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.