Glofitamab Plus Ibrutinib med Obinutuzumab til behandling af patienter med mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet informeret samtykke
• Patologisk bekræftet MCL, med dokumentation for kromosomtranslokation t(11;14)(q13;q32) og/eller overekspression af cyclin D1 i forbindelse med andre relevante markører (f.eks. CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Alder 18-64 med et eller flere af følgende dårlige risikotræk defineret som:

  • Mutationsvarianter med høj risiko, herunder p53-mutation og/eller 17p-deletion;
  • Blastoid eller pleomorf fænotype;
  • Kompleks karyotype med ≥ 3 abnormiteter (ud over t(11,14)) ved rutinemæssig karyotyping;
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6,2; og/eller
  • p53-ekspression på immunhistokemi (IHC), defineret som > 20 %
• Alder ≥ 65. For denne population kræves ingen dårlige risikofunktioner for at være berettiget
• Ingen tidligere systemiske anticancerbehandlinger for MCL
• Tilstedeværelse af radiologisk målbar lymfadenopati og/eller ekstranodal lymfoid malignitet
• I stand til at levere bioprøver til MRD-testning og patologi. Hvis frisk væv ikke er tilgængeligt, kan arkivprøver anvendes efter investigatorens skøn
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L uafhængig af vækstfaktorstøtte
• Blodplader ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L hvis knoglemarv [BM] er involveret), uafhængig af transfusionsstøtte i begge situationer
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse)
• Serum kreatinin ≤ ULN; eller estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockroft Gault-metoden eller andre godkendte metoder, efter investigatorens skøn
• Upåviselig hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (sAg) serologi. Bekræftet af polymerasekædereaktion (PCR) for HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA), hvis resultaterne er diskutable
• Upåviselig hepatitis C-virus (HCV) antigenserologi. Bekræftet af PCR for HCV-ribonukleinsyre (RNA), hvis resultaterne er diskutable
• Ikke-detekterbart alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2) baseret på PCR-test inden for 7 dage efter tilmelding
• Uopdagelig HIV baseret på serologi. Tilmelding vil blive overvejet, hvis HIV er kontrolleret med behandling (dvs. upåviselig viral belastning i 6 måneder før, og CD4-tallene er ≥ 200/µL). Sådanne patienter skal være villige til at modificere hiv-terapi under behandling og i relevante udvaskningsperioder efter behov for at imødegå lægemiddelinteraktioner
• Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne protokol, herunder at sluge kapsler uden besvær
• Personer i den fødedygtige alder (PCBP): Personer i den fødedygtige alder skal have et negativt serum (beta-humant choriongonadotropin [b-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening og være villige til at bruge godkendt prævention under behandling og i længst tid efter. , gældende tidsperiode: 18 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, 3 måneder for tocilizumab eller 1 måned efter den sidste dosis af ibrutinib. Kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse
• Personer, der producerer levedygtige sædceller: Villighed til at bruge godkendt prævention under behandling og i den længste gældende periode efter: 6 måneder efter den sidste dosis af obinutuzumab eller 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, tocilizumab eller ibrutinib
• Vilje til ikke at amme eller donere æg eller sæd: Hvis obinutuzumab var det sidste forsøgslægemiddel, der blev modtaget, skal deltageren vente i 6 måneder. Ellers skal patienter acceptere at vente 3 måneder på sæd og 1 måned på ægdonationer (og at amme) efter den sidste dosis andre undersøgelseslægemidler
• Virkningerne af GLIB på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Hvis en deltager eller en deltagers seksuelle partner bliver gravid eller har mistanke om graviditet under deltagelse i denne undersøgelse, skal personen straks informere sin behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere MCL-rettet behandling. Behandling med kortikosteroider (op til 20 mg dexamethason eller tilsvarende dagligt) er tilladt før og under screeningsperioden for patienter med aggressiv klinisk adfærd. Alle steroider, der anvendes til sygdomsbekæmpelse, skal seponeres inden for 7 dage efter start af undersøgelsesbehandling
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification

• Anamnese med tidligere malignitet bortset fra følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 2 år før screening og menes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge
  • Personer med lavgradig prostatacancer på en vagt- og ventestrategi er berettiget
  • Tilstrækkeligt behandlet lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom eller tilstrækkeligt kontrolleret ikke-melanomatøs hudkræft
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
  • Igangværende hormonbehandling alene for tidligere malignitet er tilladt
• Samtidig brug af cytotoksisk kemoterapi; strålebehandling; immunterapi; hormonbehandling (bortset fra præventionsmidler, hormonsubstitutionsterapi eller megestrolacetat); og biologiske midler (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer, hvis det er klinisk indiceret og anvendes i overensstemmelse med fabrikations- og investigator-anbefalinger), medmindre det er godkendt af investigator
• Modtog systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) inden for 2 uger før Gpt-infusion med undtagelser af kortikosteroid ≤ 25 mg/dag prednison eller tilsvarende inhalatorisk inhalation

• Kendt historie med overfølsomhed over for

  • Humaniserede eller murine monoklonale antistoffer eller produkter
  • Et CD3- og/eller CD20-antistof
  • Glofitamab
  • Ibrutinib
  • Tocilizumab
• Nuværende eller tidligere historie med epilepsi, vaskulitis i centralnervesystemet (CNS) og neurodegenerativ sygdom
• Anamnese med autoimmun sygdom (f.eks. myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose-syndrom, Sjögrenilla-syndrom, Sjögrenilla-syndrom, Sjögrenilla-syndrom, sc. vaskulitis eller glomerulonephritis. Patienter med en fjernhistorie med eller velkontrolleret autoimmun sygdom kan være berettiget til at tilmelde sig efter samråd med den primære investigator

• Anamnese med blødningsrisiko:

  • Slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller intrakraniel blødning inden for 2 år efter første dosis af undersøgelseslægemidlet uden tilbageværende neurologiske mangler
  • Kendt blødende diatese (f.eks. hæmofili eller von Willebrands sygdom)
  • Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før cyklus 1 dag 1 (C1D1)
• Kræver eller modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon) inden for 7 dage efter første dosis af C1D1

• Kræver behandling med en stærk CYP3A-hæmmer/inducer, bortset fra følgende:

  • En plan for at ændre samtidige CYP3A-hæmmer/inducer- og/eller udvaskningsperioder før C1D1
  • Topisk ketoconazol: Baseret på dets lave samlede biotilgængelighed er der ingen begrænsninger
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg
• Anamnese med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) eller lymfomatøs involvering af CNS
• Kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocystose (HLH)
• Tegn på igangværende akutte eller systemiske infektioner (bakteriel, svampe- eller viral) eller enhver større infektionsepisode, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antibiotika (for IV-antibiotika vedrører dette afsluttet sidste kursus med antibiotikabehandling) inden for 4 uger efter dosering, undtagen lokaliserede svampeinfektioner i hud eller negle. Forsøgspersoner kan modtage profylaktisk antiviral eller antibakteriel behandling efter investigatorens skøn
• Modtagelse af levende vaccine inden for 4 uger efter tilmelding eller under undersøgelsesbehandlingsperioden
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.