Glofitamab Plus Ibrutinib med Obinutuzumab for behandling av pasienter med mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå formålet med og risikoene ved studien og gi signert informert samtykke
• Patologisk bekreftet MCL, med dokumentasjon av kromosomtranslokasjon t(11;14)(q13;q32) og/eller overekspresjon av cyclin D1 i assosiasjon med andre relevante markører (f.eks. CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Alder 18–64 med ett eller flere av følgende dårlige risikotrekk definert som:

  • Høyrisiko mutasjonsvarianter inkludert p53 mutasjon og/eller17p delesjon;
  • Blastoid eller pleomorf fenotype;
  • Kompleks karyotype med ≥ 3 abnormiteter (i tillegg til t(11,14)) ved rutinemessig karyotyping;
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6,2; og/eller
  • p53-ekspresjon på immunhistokjemi (IHC), definert som > 20 %
• Alder ≥ 65 år. For denne populasjonen kreves det ingen funksjoner med dårlig risiko for å være kvalifisert
• Ingen tidligere systemiske kreftbehandlinger for MCL
• Tilstedeværelse av radiologisk målbar lymfadenopati og/eller ekstranodal lymfoid malignitet
• Kunne gi bioprøver for MRD-testing og patologi. Hvis fersk vev ikke er tilgjengelig, kan arkivprøver brukes etter etterforskerens skjønn
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L uavhengig av vekstfaktorstøtte
• Blodplater ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L hvis benmarg [BM] er involvert), uavhengig av transfusjonsstøtte i begge situasjonene
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (med mindre det skyldes Gilberts syndrom eller av ikke-hepatisk opprinnelse)
• Serumkreatinin ≤ ULN; eller estimert kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockroft Gault-metoden eller andre godkjente metoder, etter etterforskerens skjønn
• Upåviselig hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (sAg) serologi. Bekreftet av polymerasekjedereaksjon (PCR) for HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) hvis resultatene er omstridelige
• Upåviselig hepatitt C-virus (HCV) antigenserologi. Bekreftet av PCR for HCV ribonukleinsyre (RNA) hvis resultatene er omstridelige
• Upåviselig alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2) basert på PCR-testing innen 7 dager etter påmelding
• Upåviselig HIV basert på serologi. Registrering vil bli vurdert hvis HIV er kontrollert med behandling (dvs. upåviselig virusmengde i 6 måneder før og CD4-tallet er ≥ 200/µL). Slike pasienter må være villige til å modifisere HIV-terapi mens de er under behandling og i gjeldende utvaskingsperioder, etter behov, for å adressere interaksjoner mellom legemidler og legemidler.
• Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne protokollen, inkludert svelging av kapsler uten problemer
• Personer i fertil alder (PCBP): Personer i fertil alder må ha negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [b-hCG]) eller uringraviditetstest ved screening og være villige til å bruke godkjent prevensjon mens de er i behandling og i det lengste etterfølgende. , gjeldende tidsperiode: 18 måneder etter siste dose obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose glofitamab, 3 måneder for tocilizumab eller 1 måned etter siste dose ibrutinib. Kvinner som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert for denne studien
• Personer som produserer levedyktig sæd: Vilje til å bruke godkjent prevensjon under behandling og i den lengste gjeldende tidsperioden etter: 6 måneder etter siste dose obinutuzumab eller 2 måneder etter siste dose glofitamab, tocilizumab eller ibrutinib
• Vilje til ikke å amme eller donere egg eller sæd: Hvis obinutuzumab var det siste studiemedikamentet som ble mottatt, må deltakeren vente i 6 måneder. Ellers må pasienter godta å vente 3 måneder på sæd og 1 måned på eggløsninger (og å amme) etter siste dose andre studiemedisiner
• Effekten av GLIB på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Skulle en deltaker eller deltakers seksuelle partner bli gravid eller mistenke en graviditet mens han deltar i denne studien, bør personen informere sin behandlende lege umiddelbart

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere MCL-rettet behandling. Behandling med kortikosteroider (opptil 20 mg deksametason eller tilsvarende daglig) er tillatt før og under screeningsperioden for pasienter med aggressiv klinisk atferd. Alle steroider som brukes for sykdomskontroll må seponeres innen 7 dager etter start av studiebehandling
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification

• Anamnese med tidligere malignitet bortsett fra følgende:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 2 år før screening og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
  • Personer med lavgradig prostatakreft på en vakt- og ventestrategi er kvalifisert
  • Adekvat behandlet lentigo maligna melanom uten nåværende bevis på sykdom eller tilstrekkelig kontrollert ikke-melanomatøs hudkreft
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten nåværende tegn på sykdom
  • Pågående hormonbehandling alene for tidligere malignitet er tillatt
• Samtidig bruk av cytotoksisk kjemoterapi; strålebehandling; immunterapi; hormonbehandling (annet enn prevensjonsmidler, hormonerstatningsterapi eller megestrolacetat); og biologiske midler (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer, hvis det er klinisk indisert og brukt i samsvar med produsentens og etterforskerens anbefalinger), med mindre det er godkjent av etterforskeren
• Mottok systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) innen 2 uker før Gpt-infusjon med unntak av kortikosteroid ≤ 25 mg/dag prednison eller tilsvarende inhalatorisk inhalering.

• Kjent historie med overfølsomhet overfor

  • Humaniserte eller murine monoklonale antistoffer eller produkter
  • Et CD3- og/eller CD20-antistoff
  • Glofitamab
  • Ibrutinib
  • Tocilizumab
• Nåværende eller tidligere historie med epilepsi, vaskulitt i sentralnervesystemet (CNS) og nevrodegenerativ sykdom
• Anamnese med autoimmun sykdom (f.eks. myokarditt, lungebetennelse, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosesyndrom, Sjögrenilla-syndrom, Sjögrenilla-syndrom, Sjögrenilla-syndrom, multipel sykdom vaskulitt eller glomerulonefritt. Pasienter med en ekstern historie med, eller godt kontrollert, autoimmun sykdom kan være kvalifisert til å registrere seg etter konsultasjon med primæretterforskeren

• Historie om blødningsrisiko:

  • Hjerneslag, forbigående iskemisk angrep (TIA) eller intrakraniell blødning innen 2 år etter første dose av studiemedikamentet uten gjenværende nevrologiske mangler
  • Kjent blødende diatese (f.eks. hemofili eller von Willebrands sykdom)
  • Tilstedeværelse av et gastrointestinalt sår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før syklus 1 dag 1 (C1D1)
• Krever eller mottar antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. fenprokumon) innen 7 dager etter første dose av C1D1

• Krever behandling med en sterk CYP3A-hemmer/induktor, bortsett fra følgende:

  • En plan for å modifisere samtidige CYP3A-hemmer/induktor og/eller utvaskingsperioder før C1D1
  • Aktuelt ketokonazol: Basert på dets lave generelle biotilgjengelighet, er det ingen restriksjoner
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie
• Anamnese med bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) eller lymfomatøs involvering av CNS
• Kjent eller mistenkt historie med hemofagocytisk lymfohistiocystose (HLH)
• Bevis på pågående akutte eller systemiske infeksjoner (bakteriell, sopp eller viral), eller enhver større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV-antibiotika (for IV-antibiotika gjelder dette fullføring av siste kurs med antibiotikabehandling) innen 4 uker etter dosering, unntatt lokaliserte soppinfeksjoner i hud eller negler. Forsøkspersoner kan motta profylaktisk antiviral eller antibakteriell terapi etter etterforskerens skjønn
• Mottak av levende vaksine innen 4 uker etter påmelding eller under studiebehandlingsperioden
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av ibrutinib-kapsler, eller sette studieresultatene i urimelig risiko.