Glofitamab più Ibrutinib con Obinutuzumab per il trattamento di pazienti affetti da linfoma mantellare

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire il consenso informato firmato
• MCL patologicamente confermato, con documentazione di traslocazione cromosomica t(11;14)(q13;q32) e/o sovraespressione della ciclina D1 in associazione con altri marcatori rilevanti (ad esempio, CD5, CD19, CD20, PAX5)

• Età compresa tra 18 e 64 anni con una o più delle seguenti caratteristiche di scarso rischio definite come:

  • Varianti mutazionali ad alto rischio inclusa la mutazione p53 e/o la delezione 17p;
  • Fenotipo blastoide o pleomorfo;
  • Cariotipo complesso con ≥ 3 anomalie (oltre a t(11,14)) sul cariotipo di routine;
  • Ki67 > 30%;
  • sMIPI > 6.2; e/o
  • Espressione di p53 all'immunoistochimica (IHC), definita come> 20%
• Età ≥ 65. Per questa popolazione non sono richieste caratteristiche di scarso rischio per essere ammissibili
• Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per il MCL
• Presenza di linfoadenopatia radiologicamente misurabile e/o tumore maligno linfoide extranodale
• In grado di fornire campioni biologici per test MRD e patologia. Se il tessuto fresco non è disponibile, i campioni d'archivio possono essere utilizzati a discrezione dello sperimentatore
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L indipendentemente dal supporto del fattore di crescita
• Piastrine ≥ 1,0 × 10^9/L (≥ 0,5 × 10^9/L se coinvolgimento del midollo osseo [BM]), indipendentemente dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
• Creatinina sierica ≤ ULN; o clearance stimata della creatinina ≥ 50 ml/min mediante il metodo Cockroft Gault o altri metodi approvati, a discrezione dello sperimentatore
• Sierologia dell'antigene di superficie (sAg) non rilevabile del virus dell'epatite B (HBV). Confermato mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV se i risultati sono discutibili
• Sierologia dell'antigene del virus dell'epatite C (HCV) non rilevabile. Confermato mediante PCR per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV se i risultati sono discutibili
• Sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV2) non rilevabile sulla base dei test PCR entro 7 giorni dall'arruolamento
• HIV non rilevabile sulla base della sierologia. L'arruolamento sarà preso in considerazione se l'HIV è controllato con il trattamento (vale a dire, carica virale non rilevabile nei 6 mesi precedenti e la conta dei CD4 è ≥ 200/μL). Tali pazienti devono essere disposti a modificare la terapia per l’HIV durante il trattamento e durante i periodi di wash-out applicabili, secondo necessità, per affrontare le interazioni farmacologiche
• Disponibile e in grado di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà
• Persone in età fertile (PCBP): le persone in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo sul siero (gonadotropina corionica beta-umana [b-hCG]) o sulle urine allo screening ed essere disposte a utilizzare contraccettivi approvati durante il trattamento e per il periodo più lungo successivo , periodo di tempo applicabile: 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, 3 mesi per tocilizumab o 1 mese dopo l'ultima dose di ibrutinib. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio
• Persone che producono sperma vitale: disponibilità a utilizzare contraccettivi approvati durante il trattamento e per il periodo di tempo applicabile più lungo successivo: 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab o 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, tocilizumab o ibrutinib
• Disponibilità a non allattare al seno o a donare ovuli o sperma: se obinutuzumab era l'ultimo farmaco in studio ricevuto, il partecipante deve attendere 6 mesi. Altrimenti, i pazienti devono accettare di attendere 3 mesi per la donazione di sperma e 1 mese per la donazione di ovuli (e per allattare) dopo l'ultima dose degli altri farmaci in studio
• Gli effetti di GLIB sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Qualora un partecipante o il suo partner sessuale dovesse rimanere incinta o sospettare una gravidanza durante la partecipazione a questo studio, l'individuo deve informare immediatamente il proprio medico curante

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento diretto al MCL. Il trattamento con corticosteroidi (fino a 20 mg di desametasone o equivalente al giorno) è consentito prima e durante il periodo di screening per i pazienti con comportamento clinico aggressivo. Tutti gli steroidi utilizzati per il controllo della malattia devono essere interrotti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie incontrollate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening, o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o di classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association

• Storia di precedenti tumori maligni, ad eccezione dei seguenti:

  • Tumore maligno trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 2 anni prima dello screening e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Sono ammissibili le persone con cancro alla prostata di basso grado che seguono una strategia di guardia e attesa
  • Melanoma lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia o cancro cutaneo non melanomatoso adeguatamente controllato
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia
  • È consentita la sola terapia ormonale in corso per precedenti tumori maligni
• Uso concomitante di chemioterapia citotossica; radioterapia; immunoterapia; terapia ormonale (diversa dai contraccettivi, dalla terapia ormonale sostitutiva o dal megestrolo acetato); e agenti biologici (diversi dai fattori di crescita emopoietici, se clinicamente indicati e utilizzati in conformità con le raccomandazioni del produttore e dello sperimentatore), se non approvati dallo sperimentatore
• Ricezione di farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) entro 2 settimane prima dell'infusione di Gpt con l'eccezione di corticosteroidi ≤ 25 mg/giorno di prednisone o equivalente e steroidi per via inalatoria e topica

• Storia nota di ipersensibilità a

  • Anticorpi o prodotti monoclonali umanizzati o murini
  • Un anticorpo CD3 e/o CD20
  • Glofitamab
  • Ibrutinib
  • Tocilizumab
• Anamnesi attuale o passata di epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale (SNC) e malattie neurodegenerative
• Storia di malattie autoimmuni (ad es. miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla , vasculite o glomerulonefrite. I pazienti con una storia remota di malattia autoimmune o ben controllata possono essere idonei ad arruolarsi dopo aver consultato lo sperimentatore principale

• Storia dei rischi di sanguinamento:

  • Ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia intracranica entro 2 anni dalla prima dose del farmaco in studio senza deficit neurologici residui
  • Diatesi emorragica nota (ad esempio, emofilia o malattia di von Willebrand)
  • Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1)
• Richiede o riceve una terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti equivalenti della vitamina K (ad esempio, fenprocumone) entro 7 giorni dalla prima dose di C1D1

• Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del CYP3A, ad eccezione dei seguenti:

  • Un piano per modificare il concomitante inibitore/induttore del CYP3A e/o i periodi di wash-out prima di C1D1
  • Ketoconazolo topico: in base alla sua bassa biodisponibilità complessiva, non ci sono restrizioni
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico
• Anamnesi confermata di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o coinvolgimento linfomatoso del sistema nervoso centrale
• Anamnesi nota o sospetta di linfoistiocistosi emofagocitica (HLH)
• Evidenza di infezioni acute o sistemiche in corso (batteriche, fungine o virali) o di qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il ricovero ospedaliero o il trattamento con antibiotici per via endovenosa (per gli antibiotici per via endovenosa ciò riguarda il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento antibiotico) entro 4 settimane dalla somministrazione, tranne le infezioni fungine localizzate della pelle o delle unghie. I soggetti potrebbero ricevere terapie profilattiche antivirali o antibatteriche a discrezione dello sperimentatore
• Ricezione del vaccino vivo entro 4 settimane dall'arruolamento o durante il periodo di trattamento in studio
• Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio