血斑和尿液代谢组学筛查应用于罕见疾病 (BUSARD)
这项研究的主要目标是建立一个来自大型对照队列的干血斑和尿液的生物库，并收集尽可能多的受罕见疾病（主要是遗传性代谢疾病）或自闭症影响或疑似患者的多个队列频谱障碍。
将生成使用高分辨率质谱仪（即“设备”）的代谢组数据库，并将确认或发现疾病的特定生物标志物。 最终目标是促进和改善对受这些疾病影响的患者的诊断和筛查，同时提高对所选病理过程中涉及的生化机制的了解。
高分辨率质谱可以在一次分析中测量数千种代谢物。 目前用于诊断遗传性代谢疾病的生化测试在一次分析中仅使用最多几十种生物标志物的组合。
目标 揭示用于诊断的新生物标志物（+/- 探索改变的途径……） 通过对确诊患者保存的新生儿 DBS 进行回顾性分析，发现和/或验证新生儿筛查生物标志物（对于一级或二级生化 NBS 测试有用！） LC- 验证MS qTOF 用于代谢组学筛选，作为一线诊断测试（数千种代谢物），使用诊断算法（修改后的 z 分数）并通过在数据库中添加新病例和新对照进行持续优化 生成罕见疾病的尿液和 DBS 生物库（IEM） ）以及来自对其他研究应用有用的大量参考人群
研究概览
详细说明
临床研究的设计
使用高分辨率质谱法对干血斑和尿液样本进行介入性多中心研究，生成代谢组学数据。
该研究将从根据群体描述建立生物库开始。
样本（每位受试者的干血斑 (DBS) 和尿液样本）将在各自的联合研究中心收集，然后运送到圣吕克大学诊所 (CUSL) 的中央生物库。 如果在采样后 2 周内运送到 CUSL，DBS 可以在室温下保存（干燥、避光）。
每个联合调查中心的抽样程序将按以下顺序进行：
- 有关研究的信息（研究者或其代表的解释）
- 收集参与的知情同意书，包括选择加入/退出
- 在另一个时间点进行多次采样的协议（仅适用于第 II 组和第 III 组）
- 将收集一份保密的医疗调查问卷/CRF（针对第 1 组对照受试者的简化形式）
- DBS 和尿液采样。 仅适用于新生儿 DBS 的受试者也将被接受。
根据2016年4月27日《欧洲通用数据保护条例》（自2018年5月25日起实施）、2018年7月30日比利时关于保护数据的法律，受试者参与实验的身份和参与情况将严格保密。个人数据处理方面的隐私权，以及 2002 年 8 月 22 日关于患者权利的法律。 个人数据将被编码。 在与实验相关的任何记录、结果或出版物中，不会通过姓名或任何其他可识别的方式识别受试者。
研究人员将确定似乎符合资格标准的潜在受试者。
医生或代表将解释该研究。 然后，如果受试者和/或父母同意，则在采样前签署知情同意书。
一份知情同意书 (ICF) 允许在不同时间点进行多次采样。
联合研究者中心将暂时保存假名样本，并定期将积累的样本（冷冻）发送至中大实验室（用于生物样本库）。 分析前后的样本将在-80°C下保存在CUSL生物样本库中。 CUSL -80°C 下的接收和传送时间将记录在 REDCAP 中。
随后，将通过液相色谱结合高分辨率质谱 (LC-MS-q-TOF) 分析生成代表 DBS 和尿液样本中代谢组的数据集。
LC-MS-q-TOF 代谢组学分析将使用 Waters 的 SYNAPT-XS 仪器。 多个色谱柱将用于负电喷雾采集模式和正电喷雾采集模式，从而生成互补的代谢组数据集，其中包含按精确质量 (m/z)（包括能量碰撞后的光谱）和保留时间测量排列的数千个特征。 在代谢组学研究期间，将在每批运行中对质量控制和合并样本进行分析。
使用 progenesis QI、Unifi 和 R-package 进行代谢组学分析的数据分析后，结果将与联合研究人员讨论和共享，预期结果有望在同行评审期刊上发表。 如有必要（即从基因上确认异常的代谢组学特征或二次发现）并且在获得患者同意的情况下，对初始 DBS 和/或尿液样本进行补充生化检测；经与该研究的共同研究者讨论并达成一致后，将进行 DBS 的基因检测。 如果需要（即，如果生化和/或遗传学怀疑有新的诊断），将在研究共同研究者同意后联系受试者。
本研究所需的样本将分为下面详述的 3 个主要组，每个组根据年龄类别进行细分；第一组是主要健康组（组 1），允许生成参考代谢组数据库。 另外两组对应于诊断为确诊（组 2）或疑似（组 3）的病理患者组。
预计总计：3366 名受试者
- 30用于技术优化（除DBS和尿液外，还将采样全血管）
- 1080 份来自新生儿筛查中心的残留人体材料 (RHBM)（第 1 组）
- 1056 个控件（第 1 组）
- 1200 名患者（第 2 组和第 3 组）
根据 CLSI28-A3C 指南，使用非参数方法生成参考区间所需的最小样本数为 120 个样本（另请参见 Y Ozarda 等人，2017）。 临床化学与检验医学 2018 年，第 57 卷，第 1 期）。 因此，研究人员设定了每个年龄类别至少收集 120 个样本的目标。 样品将按性别、季节和参与中心（即地理来源）公平分配。 对于新生儿类别，由于使用新生儿筛查中心的匿名残留样本更容易获得大量对照样本，因此对照样本的目标数量会更大。 另一方面，不会为新生儿类别的受试者收集尿液样本。
第 2 组包括具有已知病理学的个体，其诊断通过基因测试（根据美国人类遗传学分类被认为是致病性或可能致病性的遗传变异）或与典型临床特征相关的生化参考测试来确认。 对于自闭症谱系障碍，应根据诊断和统计手册（DSM）V 分类纳入招募的患者。 根据影响每个个体的病理学来定义亚组（根据受影响的基因、遗传模式和突变类型进行分类）；考虑的主要目标疾病是遗传代谢疾病，但其他罕见疾病和自闭症谱系障碍也是目标。
第3组包括根据临床数据怀疑患有罕见疾病但尚未确诊的个体（包括基因和生化检测仍在进行中或尚未得出结论的患者）。 如果在招募共同研究者匿名传达的诊断确认后（由于在研究之外独立获得的结果）或由于研究结果（特定生物标志物和/或使用二级测试进行评分和/或基因确认），然后受试者将被转移到相应的第 2 组。这些患者将在所有参与中心招募。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Joseph P Dewulf, M.D., Ph.D.
- 电话号码：02/7646836
- 邮箱：Etdclin.Busard@saintluc.uclouvain.be
学习地点
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Brussels、比利时、B-1020
- 尚未招聘
- Hôpital Universitaire des enfants Reine Fabiola (HUDERF-ULB)
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首席研究员：
- Lionel Marcélis, MSc, Ph.D.
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首席研究员：
- Aurélie Empain, M.D., Ph.D.
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副研究员：
- Corinne De Laet, M.D., Ph.D.
-
副研究员：
- Ebru Surgun, M.D.
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副研究员：
- Céline Morelli, M.D.
-
Brussels、比利时、B-1200
- 招聘中
- Cliniques Universitaires Saint Luc
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首席研究员：
- Joseph P. Dewulf, M.D., Ph.D.
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首席研究员：
- Marie-Cécile Nassogne, M.D., Ph.D.
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副研究员：
- Xavier Stephenne, M.D., Ph.D.
-
副研究员：
- Nicole Revencu, M.D., Ph.D.
-
副研究员：
- Stéphanie Paquay, M.D.
-
Charleroi、比利时、B-6041
- 尚未招聘
- Institut de Pathologie et de Génétique (IPG)
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首席研究员：
- Dominique Roland, M.D.
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副研究员：
- Damien Lederer, M.D., Ph.D.
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副研究员：
- Isabelle Maystadt, M.D., Ph.D.
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Liège、比利时、B-4000
- 尚未招聘
- CHU Liège
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首席研究员：
- François-Guillaume Debray, MD PhD
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首席研究员：
- François Boemer, Pharm D PhD
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副研究员：
- Caroline Dadoumont, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 从新生儿到老年人的受试者，大概不受罕见疾病的影响（第 1 组）（新生儿：只有足月新生儿新生儿筛查中残留的 DBS，并且官方新生儿筛查测试呈阴性，去识别样本不需要 ICF，无此类别的尿液样本），或
- 从新生儿到老年人，患有遗传代谢疾病（需要进行基因确认）或怀疑患有代谢紊乱的其他确诊罕见疾病的患者（第 2 组），或
- 从新生儿到老年人，患有自闭症谱系障碍并根据 DSMV 分类（第 2 组）进行评估的患者，或
- 怀疑患有遗传代谢疾病或其他具有潜在代谢紊乱的罕见疾病的患者（即遗传和/或生化测试尚未得出结论或正在进行中）（第 3 组）
排除标准：
- 缺乏分析所需数据并分配到正确亚组的受试者或患者
- 未签署知情同意书
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：代谢组学评估
使用多种方法组合对 DBS 和尿液进行 LC-MS-qTOF 分析
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代谢组学研究
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在干血斑和尿液样本中发现新的生物标志物，能够改善罕见疾病的诊断
大体时间：4年
|
通过 LC-MS-qTOF 分析获得的罕见疾病队列和年龄匹配对照样本中包含数千个候选生物标志物的代谢数据的比较
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4年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Joseph P Dewulf, M.D., Ph.D.、Cliniques universitaires Saint-Luc
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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