肾癌的 PSMA 治疗和免疫治疗
Pembrolizumab 联合 PNT-2002 放射性配体治疗转移性肾细胞癌患者的 1/2 期开放标签研究
研究概览
详细说明
在剂量递增阶段，每 8 周静脉注射 3 个剂量水平的 177Lu-PNT2002，从 3.4 gigabequerel (GBq) 开始，与每 6 周静脉注射标准剂量的派姆单抗 400 mg 组合。 确定最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量 (RP2D) 后，研究将进入剂量扩展阶段，在这部分研究中，患者将每 8 周静脉注射 177Lu-PNT-2002。 MTD/RP2D 最多 4 个周期，每 6 周静脉注射 400 mg 派姆单抗，最多 17 个周期。
该研究 1b 期部分的主要目标是确定 177Lu-PNT2002 放射性药物治疗联合派姆单抗治疗转移性透明细胞 RCC 患者的 MTD 或 RP2D。 该研究第 2 期部分的主要目标是根据客观缓解率 (ORR) 评估 177Lu-PNT2002 联合派姆单抗 (pembrolizumab) 对先前接受抗 PD-1/PDL1 治疗进展的转移性透明细胞 RCC 患者的疗效按照 RECIST 1.1 标准。
两个阶段的患者都将在筛选时、第 12 周和第 24 周接受带有 (F-18)-DCFPyl 的 PSMA-PET。 (F-18)-DCFPyl 被开发为用于检测前列腺癌的诊断放射性示踪剂，并于 2021 年获得 FDA 批准，用于检测男性前列腺癌的 PSMA 阳性病变。 然而，PSMA 并不完全是前列腺特异性的，因为它已被证明存在于许多实体瘤（包括肾细胞癌）的新生血管内皮上。 先前的研究已证明使用各种 PSMA 放射性示踪剂（例如 (F-18)-DCFPyl）的 PET 成像检测转移性透明细胞 RCC 病变具有高灵敏度和特异性。 基于此，RCC中PSMA的高表达以及PSMA放射性药物与ICIs（例如pembrolizumab）的协同作用为RCC提供了新的治疗策略。
研究类型
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学确诊为透明细胞肾细胞癌的男性/女性参与者将参加本研究。
参与者必须在抗 PD-1/L1 ICI 单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合治疗的治疗中取得进展。 PD-1 治疗进展的定义是满足以下所有标准：
- 使用经批准的抗 PD-1/L1 ICI 治疗至少 6 周。
- 允许使用超过一种先前的抗 PD-1/L1 ICI 线。
- 先前的治疗方案不强制要求采用抗 PD-1/L1 ICI。
- 术后或辅助全身治疗只要在治疗完成后6个月内检测到复发即可算作既往ICI治疗，在这种情况下，将算作转移性疾病的既往治疗。
- 转移性或局部晚期不可手术的透明细胞肾细胞癌。
- 因既往抗癌治疗而出现 AE 的参与者必须已恢复至 ≤ 1 级或基线。
- 筛选时 (F-18)-DCFPyL PSMA PET 扫描显示阳性 PSMA 强烈病变的证据。 PSMA-PET 上的阳性病变定义为由当地现场调查放射科医生评估的最大标准化摄取值 (SUVmax) 大于肝脏的病变。
以下所有病变中至少 70% 必须 PSMA-PET 呈阳性：
- 解剖成像中短轴长度≥25毫米的淋巴结。
- 软组织成分短轴≥10mm的骨转移。
- 实体器官短轴转移≥10毫米。
- 最多允许进行 4 种既往全身治疗，包括超过 1 种 ICI 治疗方案。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1，预期寿命 ≥ 6 个月
- 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供试验的书面知情同意书。
- 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 如果已证实位于先前照射区域的病变有进展，则认为该病变是可测量的。
- 有生育能力的女性受试者必须未怀孕、未哺乳，并且在每次 PNT-2002 剂量给药前 24 小时内进行尿液或血清妊娠测试。
- 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性同意从筛查到整个研究治疗期间使用有效的避孕方法，并同意在最终剂量研究药物后 4 个月内继续使用此类预防措施。
- 与具有生育能力的女性发生性行为的未绝育男性必须同意从整个研究治疗的第一天到最后一次研究药物给药后 6 个月内使用有效的避孕方法。
- 有足够的器官功能。 血液样本必须在研究干预开始前 7 天内采集。
排除标准：
- 具有非透明细胞组织学的肾细胞癌。
- 先前接受过放射性配体治疗或放射性同位素治疗。
- 在开始研究治疗前 14 天内接受 RCC 标准护理抗癌治疗
- 在研究干预实施前 4 周内已接受过研究药物或使用过研究装置。
- 筛选前 2 周内进行 PSMA 靶向成像。
- 在研究干预开始后 2 周内接受过先前的放射治疗或需要皮质类固醇的放射相关毒性。 注意：对于非中枢神经系统疾病，允许进行两周或更短的姑息性放射治疗。 最后一次放射治疗必须在第一剂研究干预前至少 7 天进行。
- 必须已从先前抗癌治疗的任何 3 级或更高级别的可逆毒性中恢复。
- 在第一剂研究干预前 30 天内已接种过活疫苗或减毒活疫苗。 允许接种灭活疫苗。
- 被诊断患有免疫缺陷（例如 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性或在首次研究前 7 天内正在接受慢性全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克泼尼松等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗的患者药品。
- 过去 3 年内已知正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。 注意：不排除患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）且已接受潜在治愈性治疗的参与者。 不排除患有低风险早期前列腺癌（T1-T2a，格里森评分≤6，前列腺特异性抗原（PSA）<10 ng/mL）的参与者，无论是明确意图治疗还是在主动监测中未接受治疗且疾病稳定。
- 已知患有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，只要他们放射学稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定并且不需要类固醇治疗至少在第一剂研究干预前 14 天。
- 对 pembrolizumab 或 (F-18)-DCFPyL (Pylarify) 和/或其任何成分有严重超敏反应（≥3 级）。
- 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要除替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇）之外的全身治疗
- 有需要类固醇的（非传染性）肺炎/间质性肺病病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
- 存在需要全身治疗的活动性感染
同时存在活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到的 (HBV) DNA 和丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 抗体阳性和可检测到的 HCV RNA）感染。
注意：不需要乙型和丙型肝炎筛查测试，除非：
已知乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史 按照当地卫生当局的规定
- 尚未从大手术中充分恢复或有持续的手术并发症。
- 有任何病症、治疗或实验室异常或其他情况的历史或当前证据，这些情况可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参与者参与。
- 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
- 在研究的预计持续时间内（从筛选访视开始到最后一次试验治疗剂量后 120 天）怀孕或正在哺乳或预计怀孕或生育孩子。
- 已接受同种异体组织/实体器官移植。
- 已知的 HIV 感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行艾滋病毒检测。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：177Lu-PNT2002 3.4 GBq
每 8 周以 3.4 GBq 静脉注射 (IV) 施用 177Lu-PNT2002，并结合每 6 周静脉注射标准剂量的派姆单抗 400 mg。
18F-DCFPyL 在筛选时、第 12 周和第 24 周以 333 兆贝克勒尔 (MBq) (9 mCi) 的单次静脉推注放射性剂量注射形式施用。
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Pembrolizumab 将每 6 周以 400 mg IV 剂量与 177Lu-PNT2002 联合给药，直至在剂量递增阶段达到 177Lu-PNT2002 的最大耐受剂量。 在剂量扩展阶段，派姆单抗将每 6 周静脉注射 400 mg，最多 17 个周期（每个周期 6 周）。
其他名称：
每 8 周静脉注射一次的 177Lu-PNT2002 将以 3.4 GBq、6.1 Gbq 或 6.8 Gbq 剂量与每 6 周静脉注射一次的标准剂量派姆单抗 400 mg 联合给药，直至在剂量递增阶段达到最大耐受剂量。 每 8 周静脉注射一次的 177Lu-PNT2002 将按确定的最大耐受剂量给药，最多 4 个周期，与每 6 周静脉注射一次的标准剂量派姆单抗 400 mg 联合用药，最多 17 个周期。
其他名称：
患者将在筛选时、第 12 周和第 24 周以单次推注静脉注射放射性剂量 333 MBq (9 mCi) 的方式给予患者 18F-DCFPyL。
其他名称：
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实验性的：177Lu-PNT2002 5.1 GBq
每 8 周以 5.1 GBq 静脉注射 (IV) 施用 177Lu-PNT2002，并结合每 6 周静脉注射标准剂量的派姆单抗 400 mg。
在筛选时、第 12 周和第 24 周，以 333 MBq (9 mCi) 的单次静脉推注放射性剂量注射形式施用 18F-DCFPyL。
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Pembrolizumab 将每 6 周以 400 mg IV 剂量与 177Lu-PNT2002 联合给药，直至在剂量递增阶段达到 177Lu-PNT2002 的最大耐受剂量。 在剂量扩展阶段，派姆单抗将每 6 周静脉注射 400 mg，最多 17 个周期（每个周期 6 周）。
其他名称：
每 8 周静脉注射一次的 177Lu-PNT2002 将以 3.4 GBq、6.1 Gbq 或 6.8 Gbq 剂量与每 6 周静脉注射一次的标准剂量派姆单抗 400 mg 联合给药，直至在剂量递增阶段达到最大耐受剂量。 每 8 周静脉注射一次的 177Lu-PNT2002 将按确定的最大耐受剂量给药，最多 4 个周期，与每 6 周静脉注射一次的标准剂量派姆单抗 400 mg 联合用药，最多 17 个周期。
其他名称：
患者将在筛选时、第 12 周和第 24 周以单次推注静脉注射放射性剂量 333 MBq (9 mCi) 的方式给予患者 18F-DCFPyL。
其他名称：
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实验性的：177Lu-PNT2002 6.8 GBq
每 8 周以 6.8 GBq 静脉注射 (IV) 施用 177Lu-PNT2002，并结合每 6 周静脉注射标准剂量的派姆单抗 400 mg。
在筛选时、第 12 周和第 24 周，以 333 MBq (9 mCi) 的单次静脉推注放射性剂量注射形式施用 18F-DCFPyL。
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Pembrolizumab 将每 6 周以 400 mg IV 剂量与 177Lu-PNT2002 联合给药，直至在剂量递增阶段达到 177Lu-PNT2002 的最大耐受剂量。 在剂量扩展阶段，派姆单抗将每 6 周静脉注射 400 mg，最多 17 个周期（每个周期 6 周）。
其他名称：
每 8 周静脉注射一次的 177Lu-PNT2002 将以 3.4 GBq、6.1 Gbq 或 6.8 Gbq 剂量与每 6 周静脉注射一次的标准剂量派姆单抗 400 mg 联合给药，直至在剂量递增阶段达到最大耐受剂量。 每 8 周静脉注射一次的 177Lu-PNT2002 将按确定的最大耐受剂量给药，最多 4 个周期，与每 6 周静脉注射一次的标准剂量派姆单抗 400 mg 联合用药，最多 17 个周期。
其他名称：
患者将在筛选时、第 12 周和第 24 周以单次推注静脉注射放射性剂量 333 MBq (9 mCi) 的方式给予患者 18F-DCFPyL。
其他名称：
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实验性的：剂量扩展
每 8 周以最大耐受剂量（由研究剂量递增阶段的 3 个剂量水平确定）静脉内 (IV) 给予 177Lu-PNT2002，并结合每 6 周静脉注射标准剂量的派姆单抗 400 mg。
在筛选时、第 12 周和第 24 周，以 333 MBq (9 mCi) 的单次静脉推注放射性剂量注射形式施用 18F-DCFPyL。
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Pembrolizumab 将每 6 周以 400 mg IV 剂量与 177Lu-PNT2002 联合给药，直至在剂量递增阶段达到 177Lu-PNT2002 的最大耐受剂量。 在剂量扩展阶段，派姆单抗将每 6 周静脉注射 400 mg，最多 17 个周期（每个周期 6 周）。
其他名称：
每 8 周静脉注射一次的 177Lu-PNT2002 将以 3.4 GBq、6.1 Gbq 或 6.8 Gbq 剂量与每 6 周静脉注射一次的标准剂量派姆单抗 400 mg 联合给药，直至在剂量递增阶段达到最大耐受剂量。 每 8 周静脉注射一次的 177Lu-PNT2002 将按确定的最大耐受剂量给药，最多 4 个周期，与每 6 周静脉注射一次的标准剂量派姆单抗 400 mg 联合用药，最多 17 个周期。
其他名称：
患者将在筛选时、第 12 周和第 24 周以单次推注静脉注射放射性剂量 333 MBq (9 mCi) 的方式给予患者 18F-DCFPyL。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过剂量限制性毒性的发生率评估安全性。
大体时间：第 28 天
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第 1 周期第 1 至 28 天期间剂量限制性毒性的发生次数。
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第 28 天
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根据 RECIST 1.1 标准的客观缓解率
大体时间：治疗开始后 3 年
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达到客观缓解（根据 RECIST 1.1 定义为完全缓解或部分缓解）的患者比例。
试验的剂量扩展阶段。
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治疗开始后 3 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存
大体时间：治疗开始后 4 年
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研究治疗参与者无进展生存期的中位时间。
试验的剂量递增阶段。
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治疗开始后 4 年
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根据经历不良事件的参与者数量评估安全性
大体时间：治疗开始后 2 年
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0 的定义，经历 3-5 级不良事件的参与者数量。
试验的剂量递增阶段。
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治疗开始后 2 年
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疾病控制率
大体时间：治疗开始后 3 年
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六个月或更长时间内部分缓解、完全缓解或疾病稳定的参与者比例。
试验的剂量扩展阶段。
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治疗开始后 3 年
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对研究治疗的反应持续时间
大体时间：治疗开始后 3 年
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从完全缓解或部分缓解开始到进展或死亡的时间。
试验的剂量扩展阶段。
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治疗开始后 3 年
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总生存率
大体时间：治疗开始后 4 年
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完成生存随访的参与者比例。
试验的剂量扩展阶段。
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治疗开始后 4 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Yasser Ged, MD、Johns Hopkins University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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