VG2025 腹腔给药治疗晚期实体瘤癌患者的研究

纳入标准：

1. 参与者必须患有经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息治疗措施不存在或不再有效。
2. MD 安德森癌症中心病理学检查。
3. 参与者必须有每项影像学研究的腹膜癌病证据，以及可测量的疾病，定义为至少一个可以在至少一个维度上准确测量的病变（非淋巴结病变记录的最长直径和淋巴结病变的短轴） ）通过胸部 X 光检查≥20 毫米（≥2 厘米），或通过 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺≥10 毫米（≥1 厘米）。
4. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
5. 年龄≥18岁。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 1。
7. 自接受免疫治疗以来间隔≥ 4周（28天），自接受全身化疗以来间隔≥3周（21天），自接受亚硝基脲以来间隔≥6周（42天），以及给药前，自接受放疗以来已间隔 ≥ 2 周（14 天）。

8. 参与者还必须：

   1. 标准治疗后疾病进展或出现无法耐受的毒性。
   2. 之前至少接受过一种全身标准治疗。
   3. 由于筛选时先前的化疗、免疫治疗或放疗而完全康复或处于 1 级毒性（基于 CTCAE V5.0）。

9. 参与者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下定义：

   1. 血红蛋白 ≥ 80 克 (g)/升 (L)。
   2. ANC ≥ 1.0 x 10^9/L。
   3. 淋巴细胞计数≥0.75×109/L。
   4. 血小板计数 ≥ 100 x 109/L。
   5. 对于肌酐水平高于机构正常值的受试者，血清肌酐为 0.1.5 x 参考范围上限或估计肾小球滤过率（根据 Cockcroft-Gault 公式计算的 eGFR）0.45mL/min/1.73m2。
   6. 血清胆红素≤1.5×参考范围上限。
   7. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0 x 参考范围上限，或<5.0 x 肝转移受试者的参考范围上限。
   8. 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，在这种情况下 PT 和部分凝血活酶时间 (PTT)/活化 PTT (aPTT) 必须在预期用途的治疗范围内抗凝剂。
   9. PTT 或 aPTT ≤ 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 和 PTT/aPTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内。
   10. 只要没有活动性出血，就允许输注 pRBC，但在试验治疗开始后 2 周内不允许支持 ANC 和血小板。
10. 在室内空气中，基线脉搏血氧饱和度至少为 90% 的参与者。

11. VG2025 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知本试验中使用的 II 类药物以及其他治疗药物具有致畸性，有生育能力的女性和男性必须同意在使用前采取适当的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。研究进入和研究参与期间。 （请参阅 MD 安德森机构政策# CLN1114 妊娠评估政策）。 这包括从月经开始（早在 8 岁）到 55 岁之间的所有女性患者，除非参与者提出适用的排除因素，该因素可能是以下之一：

    • 绝经后（连续 12 个月以上没有月经）。
    • 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术的病史。
    • 卵巢功能衰竭（绝经期范围内的卵泡刺激激素和雌二醇，接受过全盆腔放射治疗的人）。

    • 双侧输卵管结扎或其他绝育手术史。

      • 批准的节育方法如下： 激素避孕（即避孕） 避孕药、注射剂、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、输精管结扎术后的参与者/伴侣、植入式或注射式避孕药具以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
      • 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及 VG2025 给药完成后 6 个月内使用适当的避孕措施。
12. 有生育能力的女性在筛查时和第一天的妊娠测试必须呈阴性。
13. 愿意接受腹腔内端口放置和预定的腹膜液和外周血抽取，以及治疗前和治疗中的活检。
14. 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果需要的话，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。
15. 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格。
16. 如果中枢神经系统（CNS）定向治疗后的后续脑成像显示没有进展证据，则接受脑转移治疗的参与者符合资格。
17. 如果治疗医生确定不需要且在第一个治疗周期期间不太可能需要立即进行中枢神经系统特异性治疗，则患有无症状、新发或进行性脑转移（活动性脑转移）（软脑膜疾病除外）的参与者符合资格。
18. 患有既往或并发恶性肿瘤的受试者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。
19. 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合参加本试验的资格，患者应达到 2B 级或更高级别。

排除标准：

1. 正在接受任何其他研究药物的参与者。

   • 在给药前最后4 周内接受最后一剂研究药物时参加过任何先前的试验。 如果研究药物的半衰期小于5天，参与者可以在5个半衰期后尽早参与研究。

2. 患有任何原发性中枢神经系统恶性肿瘤（包括神经胶质瘤）或有症状和进展性中枢神经系统恶性病变（包括软脑膜疾病）的参与者均被排除在外。 如果在中枢神经系统定向治疗后至少 4 周内没有进展证据，经筛选期间和停用全身类固醇（例如第一次服用 VG2025 前至少 2 周）。
3. 筛查开始前 21 天内进行过大型手术。 胸腔引流、肿瘤针活检、饲管放置和中心静脉导管等手术不被视为大手术。
4. 筛查前 28 天内并发严重感染或筛查前 14 天内接受静脉注射抗生素系统治疗。
5. 与癌症无关的危及生命的疾病。
6. 活动性疱疹感染。
7. 筛选开始前 14 天内使用抗病毒药物治疗。
8. 已知禁忌症或对 VG2025 赋形剂过敏。
9. 患有充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能分类 III 或 IV 的定义）、不稳定心绞痛、严重不受控制的心律失常、进入研究前 6 个月内发生过心肌梗塞或有心肌炎病史的参与者。

10. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎病毒或梅毒检测呈阳性。

    对于艾滋病毒检测结果呈阳性且符合以下所有资格标准的参与者，可以报名：

    • T 细胞 (CD4+) 计数≥ 350 个细胞/uL。
    • 无机会性感染或其他恶性肿瘤病史。
    • 入组前 HIV 病毒载量低于 400 拷贝/mL。
    • 研究者认为，他们的抗逆转录病毒治疗（ART）或其他艾滋病毒治疗不会干扰研究产品的活性或对研究药物毒性的评估造成任何混乱。

    对于 HBV 或 HCV 检测结果呈阳性的参与者：

    -当前患有乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染的参与者或有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染史但仍在接受治疗的参与者被排除在外。 有 HBV 和 HCV 感染史的参与者仅在筛选前 30 天内病毒载量测试（HBV DNA 聚合酶链反应 (PCR) 和 HCV RNA PCR）呈阴性才允许参加。

11. 患有需要在给药前 14 天内接受皮质类固醇（> 10 毫克 (mg) 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物全身治疗的参与者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇以及肾上腺替代类固醇剂量。

12. 筛选开始前 2 年内具有活跃或有记录的自身免疫性疾病病史的参与者。

    请注意，患有白癜风、已解决的儿童哮喘/特应性、接受稳定替代治疗的自身免疫内分泌病或过去 2 年内不需要全身治疗的牛皮癣的受试者将被允许。

13. 有原发性免疫缺陷病史的参与者。
14. 有器官移植史且需要使用免疫抑制药物的参与者。
15. 给药前 4 周内使用过任何疫苗。
16. 参与者在接受任何既往免疫治疗药物时发生过任何 ≥ 3 级免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级（根据 NCI CTCAE 5.0 版）。
17. 患有与之前的抗癌治疗相关的任何 > 1 级毒性（根据 NCI CTCAE 5.0 版）的参与者，但研究者在与临床试验安全经理讨论时认为不具有临床意义的参与者除外。
18. 患有任何临床上显着的无关全身性疾病（严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍、出血倾向）的参与者，这些疾病将损害受试者耐受方案治疗的能力或可能干扰研究程序或结果。
19. 既往有 HSV-1 脑炎病史或因其他病因引起的脑炎的参与者。
20. 患有活动性感染并导致发烧（体温> 38.1°C）的参与者或在研究产品给药日前7天内出现不明原因发烧（体温> 38.1°C）的参与者。
21. 入组后 6 个月内有腹膜炎病史、炎症性肠病发作或憩室炎。
22. 治疗医生认为受试者不适合进行 IP 治疗的医疗或手术史。 例如，手术记录的广泛腹膜内粘连或大量腹水，需要在过去两周内进行治疗性腹腔穿刺术。
23. 研究者认为会对溶瘤病毒治疗的安全性产生不利影响的任何其他疾病/状况。
24. 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）内接受过化疗或放疗的参与者。
25. 尚未从先前抗癌治疗引起的不良事件中恢复的参与者（即，残留毒性> 1 级），脱发除外。
26. 过敏反应史归因于与 VG2025 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物。
27. 可能影响研究药物活性或药代动力学的合并药物或物质：抗病毒药物和免疫抑制剂。
28. 患有精神疾病/社交状况会限制遵守研究要求的参与者。
29. 孕妇被排除在本研究之外，因为 VG2025 是具有潜在致畸或堕胎作用的 II 类药物。 由于母亲接受 VG2025 治疗后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在风险，因此如果母亲接受 VG2025 治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。