Studio su VG2025 somministrato per via intraperitoneale in pazienti con tumori solidi avanzati affetti da carcinomatosi

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente o citologicamente che sia metastatico o non resecabile e per il quale non esistono o non sono più efficaci misure curative o palliative standard.
2. Patologia esaminata presso l'MD Anderson Cancer Center.
3. I partecipanti devono avere evidenza di carcinomatosi peritoneale secondo studi di imaging, nonché malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali ) come ≥ 20 mm (≥ 2 cm) mediante radiografia del torace o come ≥ 10 mm (≥ 1 cm) con TC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
4. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
5. Età ≥ 18 anni.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
7. Ha avuto un intervallo di ≥ 4 settimane (28 giorni) dall'esposizione all'immunoterapia, un intervallo di ≥ 3 settimane (21 giorni) dall'esposizione alla chemioterapia sistemica, un intervallo di ≥ 6 settimane (42 giorni) dall'esposizione a nitrosourea e un intervallo di ≥ 2 settimane (14 giorni) dall’esposizione alla radioterapia, prima della somministrazione.

8. I partecipanti dovranno inoltre:

   1. presentano progressione della malattia o tossicità intollerabile dopo il trattamento standard.
   2. hanno ricevuto almeno una linea precedente di terapia sistemica standard.
   3. essere completamente guarito o presentare una tossicità di grado 1 (basata su CTCAE V5.0) a causa di precedente chemioterapia, immunoterapia o radioterapia allo screening.

9. I partecipanti devono avere adeguate funzioni degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Emoglobina ≥ 80 grammi (g)/litro (L).
   2. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L.
   3. Conta linfocitaria ≥ 0,75 x 109/L.
   4. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
   5. Creatinina sierica 0,1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR secondo la formula di Cockcroft-Gault) 0,45 ml/min/1,73 m2, per soggetti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
   6. Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.
   7. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x il limite superiore dell'intervallo di riferimento o <5,0 x il limite superiore dell'intervallo di riferimento per i partecipanti con metastasi epatiche.
   8. rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN, a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, nel qual caso il PT e il tempo di tromboplastina parziale (PTT)/PTT attivato (aPTT) devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
   9. PTT o aPTT ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT e PTT/aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
   10. La trasfusione di eritrociti è consentita purché non vi sia sanguinamento attivo, ma il supporto per ANC e piastrine non è consentito entro 2 settimane dall'inizio della terapia di prova.
10. Partecipanti la cui pulsossimetria di base è pari almeno al 90% nell'aria ambiente.

11. Gli effetti di VG2025 sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti di Classe II e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima per l’ingresso allo studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che il partecipante non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
    • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).

    • Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

      • I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, partecipante/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
      • Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di VG2025.
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno 1.
13. Disponibilità a sottoporsi al posizionamento del port intraperitoneale e a prelievi programmati di liquido peritoneale e sangue periferico, nonché a biopsie pre e durante il trattamento.
14. Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
15. I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
16. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.
17. I partecipanti con metastasi cerebrali asintomatiche, nuove o progressive (metastasi cerebrali attive), ad eccezione della malattia leptomeningea, sono idonei se il medico curante stabilisce che non è necessario un trattamento specifico immediato per il sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
18. Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
19. I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.

   • Partecipazione a qualsiasi studio precedente quando l'ultima dose dell'agente sperimentale è stata ricevuta nelle ultime 4 settimane prima della somministrazione. Se l'emivita del farmaco sperimentale era inferiore a 5 giorni, i partecipanti possono partecipare allo studio prima dopo 5 emivite.

2. Sono esclusi i partecipanti con qualsiasi tumore maligno primario del sistema nervoso centrale, compreso il glioma, o lesioni maligne sintomatiche e in progressione del sistema nervoso centrale, inclusa la malattia leptomeningea. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se non vi è evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al sistema nervoso centrale, come accertato mediante esame clinico e imaging cerebrale ([MRI o TC) durante il periodo di screening e senza steroidi sistemici (per almeno 2 settimane prima della prima dose di VG2025).
3. Intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima dell'inizio dello screening. Procedure come il drenaggio pleurico, l'agobiopsia del tumore, il posizionamento di una sonda per l'alimentazione e il catetere venoso centrale non sono considerati interventi chirurgici maggiori.
4. Infezioni gravi intercorrenti entro 28 giorni prima dello screening o trattate sistematicamente con antibiotici per via endovenosa entro 14 giorni prima dello screening.
5. Malattia pericolosa per la vita non correlata al cancro.
6. Infezione da herpes attiva.
7. Trattamento con agenti antivirali entro 14 giorni prima dell'inizio dello screening.
8. Controindicazioni note o ipersensibilità agli eccipienti di VG2025.
9. Partecipanti con insufficienza cardiaca congestizia (come definita dalla classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association), angina instabile, aritmia cardiaca grave non controllata, infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio o storia di miocardite.

10. Noto per risultare positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), al virus dell'epatite B o C o alla sifilide.

    Possono essere iscritti i partecipanti con risultati positivi al test dell'HIV che soddisfano tutti i seguenti criteri di ammissibilità:

    • Avere una conta delle cellule T (CD4+) ≥ 350 cellule/μL.
    • Nessuna storia di infezioni opportunistiche o altre neoplasie.
    • Avere una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/ml prima dell'arruolamento.
    • Secondo l'opinione dello sperimentatore, la terapia antiretrovirale (ART) o altri trattamenti contro l'HIV non interferiranno con l'attività del prodotto sperimentale né causeranno confusione con la valutazione delle tossicità dei farmaci sperimentali.

    Per i partecipanti con risultati positivi al test dell'HBV o dell'HCV:

    -Sono esclusi i partecipanti con attuale infezione attiva da HBV o HCV o quelli con una storia di infezione da HBV o HCV che sono ancora in trattamento. I partecipanti con una storia passata di infezione da HBV e HCV possono partecipare solo se hanno un test della carica virale negativo (reazione a catena della polimerasi del DNA dell'HBV (PCR) e PCR dell'RNA dell'HCV) entro 30 giorni prima dello screening.

11. Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 milligrammi (mg) di prednisone giornaliero equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive di steroidi surrenalici sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

12. Partecipanti con storia attiva o documentata di malattia autoimmune entro 2 anni prima dell'inizio dello screening.

    Si prega di notare che saranno ammessi soggetti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta, endocrinopatia autoimmune in terapia sostitutiva stabile o psoriasi che non necessita di trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.

13. Partecipanti con storia di immunodeficienza primaria.
14. Partecipanti con storia di trapianto di organi che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori.
15. Uso di qualsiasi vaccino entro 4 settimane prima della somministrazione.
16. Partecipanti con qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥ 3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto di grado > 1 (secondo NCI CTCAE versione 5.0).
17. Partecipanti con qualsiasi tossicità > Grado 1 (secondo NCI CTCAE versione 5.0) correlata a una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di quelli ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore in discussione con il responsabile della sicurezza della sperimentazione clinica.
18. Partecipanti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi, tendenza al sanguinamento), che comprometterebbe la capacità del soggetto di tollerare la terapia del protocollo o probabilmente interferirebbe con le procedure o i risultati dello studio.
19. Partecipanti con storia di precedente encefalite da HSV-1 o encefalite dovuta ad altra eziologia.
20. Partecipanti con infezione attiva che causa febbre (temperatura > 38,1 °C) o partecipanti con febbre inspiegabile (temperatura > 38,1 °C) entro 7 giorni prima del giorno della somministrazione del prodotto sperimentale.
21. Anamnesi di peritonite, episodio di malattia infiammatoria intestinale o diverticolite entro 6 mesi dall'arruolamento.
22. Anamnesi medica o chirurgica che, a giudizio del medico curante, renderebbe il soggetto non idoneo alla terapia IP. Gli esempi includono estese aderenze intraperitoneali documentate chirurgicamente o ascite di grande volume che richiede paracentesi terapeutica nelle ultime 2 settimane.
23. Qualsiasi altra malattia/condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influenzare negativamente la sicurezza della terapia con virus oncolitici.
24. Partecipanti che hanno subito chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio.
25. Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua> Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
26. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a VG2025 o ad altri agenti utilizzati nello studio.
27. Farmaci o sostanze concomitanti che hanno il potenziale di influenzare l'attività o la farmacocinetica degli agenti in studio: agenti antivirali e agenti immunosoppressori.
28. Partecipanti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio.
29. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché VG2025 è un agente di classe II con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con VG2025, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con VG2025. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.