Onderzoek naar VG2025 intraperitoneaal toegediend bij patiënten met gevorderde solide tumoren met carcinomatose

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit hebben die metastatisch of niet-reseceerbaar is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
2. Pathologie beoordeeld door het MD Anderson Cancer Center.
3. Deelnemers moeten bewijs hebben van peritoneale carcinomatose volgens beeldvormende onderzoeken, evenals meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en de korte as voor nodale laesies ) als ≥20 mm (≥2 cm) op röntgenfoto van de borst of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat op basis van klinisch onderzoek.
4. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤ 1.
7. Had een interval van ≥ 4 weken (28 dagen) sinds blootstelling aan immunotherapie, een interval van ≥ 3 weken (21 dagen) sinds blootstelling aan systemische chemotherapie, een interval van ≥ 6 weken (42 dagen) sinds blootstelling aan nitrosoureum, en een interval van ≥ 2 weken (14 dagen) sinds blootstelling aan radiotherapie, vóór toediening.

8. Deelnemers moeten ook:

   1. na standaardbehandeling ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit hebben.
   2. ten minste één eerdere lijn systemische standaardtherapie hebben ontvangen.
   3. volledig hersteld zijn of een toxiciteit van graad 1 hebben (gebaseerd op CTCAE V5.0) als gevolg van eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie bij screening.

9. Deelnemers moeten over adequate orgaan- en beenmergfuncties beschikken, zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Hemoglobine ≥ 80 gram (g)/liter (l).
   2. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L.
   3. Aantal lymfocyten ≥ 0,75 x 109/l.
   4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l.
   5. Serumcreatinine 0,1,5 x de bovengrens van het referentiebereik of de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR volgens de Cockcroft-Gault-formule) 0,45 ml/min/1,73 m2, voor proefpersonen met creatininewaarden boven het institutionele normaal.
   6. Serumbilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van het referentiebereik.
   7. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x de bovengrens van de referentierange, of <5,0 x de bovengrens van de referentierange voor deelnemers met levermetastasen.
   8. internationale normalisatieratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, in welk geval de PT en partiële tromboplastinetijd (PTT)/geactiveerde PTT (aPTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik moeten liggen van anticoagulantia.
   9. PTT of aPTT ≤ 1,5 x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de PT en PTT/aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen vallen.
   10. pRBC-transfusie is toegestaan ​​zolang er geen actieve bloeding is, maar ondersteuning voor ANC en bloedplaatjes is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na aanvang van de proeftherapie.
10. Deelnemers bij wie de uitgangspulsoximetrie ten minste 90% op kamerlucht bedraagt.

11. De effecten van VG2025 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat klasse II-middelen en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat voor toegang tot de studie en voor de duur van de studiedeelname. (Zie Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Institutioneel beleid nr. CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de deelnemer zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn:

    • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
    • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
    • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenradiatietherapie hebben gekregen).

    • Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

      • Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, deelnemer/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
      • Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van VG2025.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening en op dag 1 een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
13. Bereid om intraperitoneale poortplaatsing en geplande peritoneale vloeistof- en perifere bloedafnames te ondergaan, evenals biopsieën vóór en tijdens de behandeling.
14. Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
15. Deelnemers met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
16. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
17. Deelnemers met asymptomatische, nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen), behalve leptomeningeale ziekte, komen in aanmerking als de behandelende arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk ook niet nodig zal zijn tijdens de eerste therapiecyclus.
18. Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
19. Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.

   • Deelname aan een eerder onderzoek waarbij de laatste dosis van het onderzoeksmiddel werd ontvangen in de laatste 4 weken voorafgaand aan de dosering. Als de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel minder dan vijf dagen was, kunnen deelnemers na vijf halfwaardetijden eerder aan het onderzoek deelnemen.

2. Deelnemers met een primaire maligniteit van het CZS, waaronder glioom, of symptomatische en voortschrijdende kwaadaardige laesies van het CZS, waaronder leptomeningeale ziekte, zijn uitgesloten. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als er gedurende ten minste 4 weken na CZS-gerichte behandeling geen bewijs is van progressie, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen ([MRI of CT-scan) tijdens de screeningsperiode en zonder systemische steroïden (bijvoorbeeld minimaal 2 weken vóór de eerste dosis VG2025).
3. Grote operatie binnen 21 dagen vóór aanvang van de screening. Procedures zoals pleurale drainage, tumornaaldbiopsie, plaatsing van een voedingssonde en centraal veneuze katheter worden niet als grote operaties beschouwd.
4. Bijkomende ernstige infecties binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening of systematisch behandeld met intraveneuze antibiotica binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening.
5. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
6. Actieve herpesinfectie.
7. Behandeling met antivirale middelen binnen 14 dagen vóór aanvang van de screening.
8. Bekende contra-indicaties of overgevoeligheid voor de hulpstoffen van VG2025.
9. Deelnemers met congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification III of IV), instabiele angina pectoris, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of een voorgeschiedenis van myocarditis.

10. Het is bekend dat het positief test op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B- of C-virus of syfilis.

    Deelnemers met positieve HIV-testresultaten die aan alle volgende geschiktheidscriteria voldoen, kunnen worden ingeschreven:

    • Zorg voor een T-celtelling (CD4+) van ≥ 350 cellen/uL.
    • Geen geschiedenis van opportunistische infecties of andere kwaadaardige aandoeningen.
    • Vóór inschrijving een HIV-virale last hebben van minder dan 400 kopieën/ml.
    • Naar de mening van de onderzoeker zullen hun antiretrovirale therapie (ART) of andere HIV-behandelingen de activiteit van het onderzoeksproduct niet verstoren of enige verwarring veroorzaken bij de beoordeling van de toxiciteit van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Voor deelnemers met positieve testresultaten van HBV of HCV:

    -Deelnemers met een huidige actieve HBV- of HCV-infectie of deelnemers met een voorgeschiedenis van HBV- of HCV-infectie die nog steeds worden behandeld, zijn uitgesloten. Deelnemers met een voorgeschiedenis van HBV- en HCV-infectie mogen alleen deelnemen als zij binnen 30 dagen vóór de screening een negatieve viral load test (HBV DNA Polymerase Chain Reaction (PCR) en HCV RNA PCR) hebben ondergaan.

11. Deelnemers met een aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (>10 milligram (mg) prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicijnen binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijnierschorsvervangende steroïden zijn toegestaan ​​als er geen sprake is van een actieve auto-immuunziekte.

12. Deelnemers met een actieve of gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekten binnen 2 jaar vóór aanvang van de screening.

    Houd er rekening mee dat personen met vitiligo, astma/atopie uit de kindertijd, auto-immuunendocrinopathie die een stabiele vervangingstherapie ondergaan, of psoriasis die in de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig hebben, zijn toegestaan.

13. Deelnemers met een voorgeschiedenis van primaire immuundeficiëntie.
14. Deelnemers met een voorgeschiedenis van orgaantransplantaties waarvoor het gebruik van immunosuppressiva nodig is.
15. Gebruik van vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening.
16. Deelnemers met een eerdere immuungerelateerde bijwerking (irAE) van ≥ graad 3 terwijl ze een eerder immunotherapiemiddel kregen, of een onopgeloste irAE graad >1 (volgens NCI CTCAE versie 5.0).
17. Deelnemers met een toxiciteit van >Graad 1 (volgens NCI CTCAE versie 5.0) gerelateerd aan eerdere antikankertherapie, behalve degenen die door de onderzoeker in overleg met de Clinical Trial Safety Manager als niet klinisch significant worden beschouwd.
18. Deelnemers met een klinisch significante, niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie, neiging tot bloeding) die het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te tolereren in gevaar zou brengen of die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of resultaten zou verstoren.
19. Deelnemers met een voorgeschiedenis van eerdere HSV-1-encefalitis of encefalitis als gevolg van een andere etiologie.
20. Deelnemers met een actieve infectie die koorts veroorzaakt (temperatuur > 38,1°C) of deelnemers met onverklaarde koorts (temperatuur > 38,1°C) binnen 7 dagen voorafgaand aan de dag van toediening van het onderzoeksproduct.
21. Voorgeschiedenis van peritonitis, episode van inflammatoire darmziekte of diverticulitis binnen 6 maanden na inschrijving.
22. Een medische of chirurgische voorgeschiedenis waardoor de patiënt volgens de behandelend arts geen geschikte kandidaat is voor IP-therapie. Voorbeelden hiervan zijn onder meer chirurgisch gedocumenteerde uitgebreide intraperitoneale verklevingen of ascites met een groot volume waarvoor therapeutische paracentese in de afgelopen twee weken nodig is.
23. Alle andere ziekten/aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker een negatieve invloed zouden hebben op de veiligheid van oncolytische virustherapie.
24. Deelnemers die binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek chemotherapie of radiotherapie hebben gehad.
25. Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia.
26. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als VG2025, of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
27. Gelijktijdige medicatie of stoffen die de activiteit of farmacokinetiek van de onderzoeksagent(en) kunnen beïnvloeden: antivirale middelen en immunosuppressiva.
28. Deelnemers met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
29. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat VG2025 een klasse II-middel is met de potentie voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met VG2025, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met VG2025. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.