Estudo de VG2025 administrado por via intraperitoneal em pacientes com tumores sólidos avançados com carcinomatose

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter malignidade confirmada histologicamente ou citologicamente que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
2. Patologia revisada no MD Anderson Cancer Center.
3. Os participantes devem ter evidência de carcinomatose peritoneal por estudos de imagem, bem como doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais ) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografia de tórax ou como ≥10 mm (≥1 cm) por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou calibradores por exame clínico.
4. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
5. Idade ≥ 18 anos.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
7. Teve um intervalo ≥ 4 semanas (28 dias) desde a exposição à imunoterapia, um intervalo ≥ 3 semanas (21 dias) desde a exposição à quimioterapia sistêmica, um intervalo ≥ 6 semanas (42 dias) desde a exposição à nitrosoureia e um intervalo de ≥ 2 semanas (14 dias) desde a exposição à radioterapia, antes da dosagem.

8. Os participantes também devem:

   1. apresentam progressão da doença ou toxicidade intolerável após o tratamento padrão.
   2. receberam pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica padrão.
   3. estar totalmente recuperado ou com toxicidade de grau 1 (com base em CTCAE V5.0) devido a quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anterior na triagem.

9. Os participantes devem ter funções adequadas de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

   1. Hemoglobina ≥ 80 gramas (g)/litro (L).
   2. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L.
   3. Contagem de linfócitos ≥ 0,75 x 109/L.
   4. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
   5. Creatinina sérica 0,1,5 x o limite superior do intervalo de referência ou taxa estimada de filtração glomerular (TFGe pela fórmula Cockcroft-Gault) 0,45mL/min/1,73m2, para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.
   6. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x o limite superior do intervalo de referência.
   7. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x o limite superior do intervalo de referência, ou <5,0 x o limite superior do intervalo de referência para participantes com metástases hepáticas.
   8. razão de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, caso em que o TP e o tempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT ativado (TTPa) devem estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
   9. PTT ou aPTT ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT e PTT/aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
   10. A transfusão de hemácias é permitida desde que não haja sangramento ativo, mas o suporte para CAN e plaquetas não é permitido dentro de 2 semanas do início da terapia experimental.
10. Participantes cuja oximetria de pulso basal é de pelo menos 90% em ar ambiente.

11. Os efeitos do VG2025 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes de Classe II, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes para o ingresso no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

    • Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).
    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
    • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).

    • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

      • Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, participante/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
      • Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração do VG2025.
12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e no dia 1.
13. Disposto a se submeter à colocação de porta intraperitoneal e coleta programada de líquido peritoneal e sangue periférico, bem como biópsias pré e durante o tratamento.
14. Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
15. Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
16. Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão.
17. Participantes com metástases cerebrais assintomáticas, novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas), exceto doença leptomeníngea, são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
18. Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.
19. Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação de risco clínico da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou melhor.

Critério de exclusão:

1. Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.

   • Participação em qualquer ensaio anterior quando a última dose do agente sob investigação foi recebida nas últimas 4 semanas antes da administração. Se a meia-vida do medicamento experimental for inferior a 5 dias, os participantes poderão participar do estudo logo após 5 meias-vidas.

2. Participantes com qualquer malignidade primária do SNC, incluindo glioma, ou lesões malignas sintomáticas e progressivas do SNC, incluindo doença leptomeníngea são excluídos. Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao SNC, conforme verificado por exame clínico e imagens cerebrais ([ressonância magnética ou tomografia computadorizada) durante o período de triagem e sem esteróides sistêmicos (para pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de VG2025).
3. Cirurgia de grande porte 21 dias antes do início da triagem. Procedimentos como drenagem pleural, biópsia por agulha tumoral, colocação de sonda de alimentação e cateter venoso central não são considerados cirurgias de grande porte.
4. Infecções graves intercorrentes nos 28 dias anteriores à triagem ou tratadas sistematicamente com antibióticos intravenosos nos 14 dias anteriores à triagem.
5. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
6. Infecção ativa por herpes.
7. Tratamento com agentes antivirais nos 14 dias anteriores ao início da triagem.
8. Contra-indicações conhecidas ou hipersensibilidade aos excipientes do VG2025.
9. Participantes com insuficiência cardíaca congestiva (conforme definido pela Classificação Funcional III ou IV da New York Heart Association), angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada, infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à entrada no estudo ou histórico de miocardite.

10. Conhecido por testar positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B ou C ou sífilis.

    Podem ser inscritos participantes com resultados de teste positivos de HIV que atendam a todos os seguintes critérios de elegibilidade:

    • Ter uma contagem de células T (CD4+) ≥ 350 células/uL.
    • Sem história de infecções oportunistas ou outras doenças malignas.
    • Ter uma carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição.
    • Na opinião do investigador, sua terapia antirretroviral (TARV) ou outros tratamentos para HIV não interferirão na atividade do produto sob investigação ou causarão qualquer confusão com a avaliação das toxicidades do medicamento sob investigação.

    Para participantes com resultados positivos de teste de HBV ou HCV:

    - Participantes com infecção ativa atual por HBV ou HCV ou aqueles com histórico de infecção por HBV ou HCV que ainda estão em tratamento são excluídos. Participantes com histórico de infecção por HBV e HCV só poderão participar se apresentarem teste de carga viral negativo (HBV DNA Polymerase Chain Reaction (PCR) e HCV RNA PCR) dentro de 30 dias antes da triagem.

11. Participantes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 miligramas (mg) equivalente diário de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à dosagem. Esteroides inalados ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

12. Participantes com histórico ativo ou documentado de doença autoimune nos 2 anos anteriores ao início da triagem.

    Observe que serão permitidos indivíduos com vitiligo, asma/atopia infantil resolvida, endocrinopatia autoimune em terapia de reposição estável ou psoríase que não requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos.

13. Participantes com histórico de imunodeficiência primária.
14. Participantes com histórico de transplante de órgãos que necessitem de uso de medicamentos imunossupressores.
15. Uso de qualquer vacina nas 4 semanas anteriores à dosagem.
16. Participantes com qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico anterior ≥ Grau 3 (irAE) enquanto recebiam qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE Grau> 1 não resolvido (conforme NCI CTCAE versão 5.0).
17. Participantes com qualquer toxicidade > Grau 1 (conforme NCI CTCAE Versão 5.0) relacionada à terapia anticâncer anterior, exceto aqueles que são considerados não clinicamente significativos pelo Investigador em discussão com o Gerente de Segurança de Ensaios Clínicos.
18. Participantes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas ou outras disfunções orgânicas significativas, tendência a sangramento), que comprometeria a capacidade do sujeito de tolerar a terapia do protocolo ou provavelmente interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo.
19. Participantes com história de encefalite prévia por HSV-1 ou encefalite por outra etiologia.
20. Participantes com infecção ativa causando febre (temperatura > 38,1°C) ou participantes com febre inexplicável (temperatura > 38,1°C) nos 7 dias anteriores ao dia da administração do produto sob investigação.
21. História de peritonite, episódio de doença inflamatória intestinal ou diverticulite nos 6 meses após a inscrição.
22. História médica ou cirúrgica que, na opinião do médico assistente, tornaria o sujeito não um candidato adequado para terapia IP. Os exemplos incluiriam aderências intraperitoneais extensas documentadas cirurgicamente ou ascite de grande volume que requer paracentese terapêutica nas últimas 2 semanas.
23. Quaisquer outras doenças/condições que, na opinião do investigador, afetariam negativamente a segurança da terapia com vírus oncolíticos.
24. Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia nas 4 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo.
25. Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopecia.
26. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao VG2025, ou outros agentes utilizados no estudo.
27. Medicamentos ou substâncias concomitantes que têm potencial para afetar a atividade ou farmacocinética do(s) agente(s) do estudo: agentes antivirais e agentes imunossupressores.
28. Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
29. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o VG2025 é um agente de Classe II com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Dado que existe um risco desconhecido mas potencial de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com VG2025, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com VG2025. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.