Studie VG2025 podávané intraperitoneálně u pacientů s pokročilými solidními nádory s karcinomatózou

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou standardní kurativní nebo paliativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná.
2. Patologie přezkoumána v MD Anderson Cancer Center.
3. Účastníci musí mít důkazy o peritoneální karcinomatóze podle zobrazovacích studií a také o měřitelném onemocnění, definovaném jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí ) jako ≥20 mm (≥2 cm) pomocí rentgenu hrudníku nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
4. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
5. Věk ≥ 18 let.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
7. měl interval ≥ 4 týdny (28 dní) od expozice imunoterapii, interval ≥ 3 týdny (21 dní) od expozice systémové chemoterapii, interval ≥ 6 týdnů (42 dní) od expozice nitrosomočovině a interval ≥ 2 týdny (14 dní) od vystavení radioterapii před podáním dávky.

8. Účastníci musí také:

   1. mají po standardní léčbě buď progresi onemocnění, nebo netolerovatelnou toxicitu.
   2. podstoupili alespoň jednu předchozí linii systémové standardní terapie.
   3. být plně uzdraven nebo na úrovni toxicity 1 (na základě CTCAE V5.0) v důsledku předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie při screeningu.

9. Účastníci musí mít odpovídající funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Hemoglobin ≥ 80 gramů (g)/litr (L).
   2. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L.
   3. Počet lymfocytů ≥ 0,75 x 109/l.
   4. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.
   5. Sérový kreatinin 0,1,5 x horní hranice referenčního rozmezí nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR podle Cockcroft-Gaultova vzorce) 0,45 ml/min/1,73 m2, pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
   6. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice referenčního rozmezí.
   7. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x horní hranice referenčního rozmezí nebo < 5,0 x horní hranice referenčního rozsahu pro účastníky s jaterními metastázami.
   8. mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, v takovém případě musí být PT a parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný PTT (aPTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
   9. PTT nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT a PTT/aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
   10. Transfuze pRBC je povolena, dokud nedochází k aktivnímu krvácení, ale podpora ANC a krevních destiček není povolena do 2 týdnů od zahájení zkušební terapie.
10. Účastníci, jejichž základní pulzní oxymetrie je alespoň z 90 % na vzduchu v místnosti.

11. Účinky VG2025 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že látky třídy II a další terapeutické látky používané v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před ke studiu a po dobu účasti na studiu. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud účastnice nepředloží příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

    • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
    • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
    • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).

    • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

      • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, účastník/partner po vazektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
      • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání VG2025.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu a 1. den.
13. Ochota podstoupit umístění intraperitoneálního portu a plánované odběry peritoneální tekutiny a periferní krve, stejně jako biopsie před léčbou a během léčby.
14. U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
15. Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
16. Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.
17. Účastníci s asymptomatickými, novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy), s výjimkou leptomeningeálního onemocnění, jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie.
18. Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
19. Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.

   • Účast v jakékoli předchozí studii, kdy byla poslední dávka hodnocené látky podána během posledních 4 týdnů před podáním dávky. Pokud byl poločas zkoušeného léku kratší než 5 dní, účastníci se mohou studie zúčastnit dříve po 5 poločasech.

2. Účastníci s jakýmkoli primárním maligním onemocněním CNS včetně gliomu nebo symptomatickými a progredujícími maligními lézemi CNS, včetně leptomeningeálního onemocnění, jsou vyloučeni. Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud neexistuje důkaz progrese po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě zaměřené na CNS, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku ([MRI nebo CT scan) během období screeningu a bez systémových steroidů (např. alespoň 2 týdny před první dávkou VG2025).
3. Velký chirurgický zákrok do 21 dnů před zahájením screeningu. Postupy, jako je pleurální drenáž, biopsie nádorové jehly, umístění přívodní trubice a centrální žilní katétr, nejsou považovány za velký chirurgický zákrok.
4. Interkurentní závažné infekce během 28 dnů před screeningem nebo systematicky léčené intravenózními antibiotiky během 14 dnů před screeningem.
5. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
6. Aktivní herpes infekce.
7. Léčba antivirotiky do 14 dnů před zahájením screeningu.
8. Známé kontraindikace nebo přecitlivělost na pomocné látky VG2025.
9. Účastníci s městnavým srdečním selháním (jak je definováno podle funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association), nestabilní anginou pectoris, závažnou nekontrolovanou srdeční arytmií, infarktem myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie nebo anamnézou myokarditidy.

10. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B nebo C nebo syfilis.

    Účastníci s pozitivními výsledky testů na HIV, kteří splňují všechna následující kritéria způsobilosti, mohou být zapsáni:

    • Mít počet T-buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/ul.
    • Bez anamnézy oportunních infekcí nebo jiných malignit.
    • Mít před zařazením virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml.
    • Podle názoru zkoušejícího nebude jejich antiretrovirová terapie (ART) nebo jiná léčba HIV interferovat s aktivitou hodnoceného produktu ani způsobit nejasnosti s hodnocením toxicity hodnoceného léku.

    Pro účastníky s pozitivními výsledky testu HBV nebo HCV:

    - Účastníci se současnou aktivní infekcí HBV nebo HCV nebo ti, kteří mají v anamnéze infekci HBV nebo HCV, kteří jsou stále na léčbě, jsou vyloučeni. Účastníci s anamnézou infekce HBV a HCV se mohou zúčastnit pouze v případě, že mají negativní test virové zátěže (HBV DNA Polymerázová řetězová reakce (PCR) a HCV RNA PCR) do 30 dnů před screeningem.

11. Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 miligramů (mg) denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před podáním dávky. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky steroidů jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

12. Účastníci s aktivní nebo zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění během 2 let před zahájením screeningu.

    Vezměte prosím na vědomí, že budou povoleni jedinci s vitiligem, vyléčeným dětským astmatem/atopií, autoimunitní endokrinopatií na stabilní substituční léčbě nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let.

13. Účastníci s anamnézou primární imunitní nedostatečnosti.
14. Účastníci s anamnézou transplantace orgánu, která vyžaduje použití imunosupresivních léků.
15. Použití jakékoli vakcíny během 4 týdnů před podáním dávky.
16. Účastníci s jakoukoli předchozí imunitně podmíněnou nežádoucí příhodou (irAE) ≥ 3. stupně při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo s jakoukoli nevyřešenou irAE stupně >1 (podle NCI CTCAE verze 5.0).
17. Účastníci s jakoukoli toxicitou >1. stupně (podle NCI CTCAE verze 5.0) související s předchozí protirakovinnou terapií, s výjimkou těch, které zkoušející po diskusi s manažerem bezpečnosti klinického hodnocení nepovažuje za klinicky významné.
18. Účastníci s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce, tendence ke krvácení), které by ohrozilo schopnost subjektu tolerovat protokolární terapii nebo by pravděpodobně interferovalo s postupy nebo výsledky studie.
19. Účastníci s anamnézou encefalitidy HSV-1 nebo encefalitidy způsobené jinou etiologií.
20. Účastníci s aktivní infekcí způsobující horečku (teplota > 38,1 °C) nebo účastníci s nevysvětlitelnou horečkou (teplota > 38,1 °C) během 7 dnů přede dnem podání hodnoceného přípravku.
21. Anamnéza peritonitidy, epizody zánětlivého onemocnění střev nebo divertikulitidy do 6 měsíců od zařazení.
22. Lékařská nebo chirurgická anamnéza, která by podle názoru ošetřujícího lékaře způsobila, že subjekt není vhodným kandidátem pro IP terapii. Příklady zahrnují chirurgicky zdokumentované rozsáhlé intraperitoneální adheze nebo ascites s velkým objemem, které vyžadují terapeutickou paracentézu během posledních 2 týdnů.
23. Jakákoli další onemocnění/stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly nepříznivě ovlivnit bezpečnost terapie onkolytickými viry.
24. Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
25. Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie.
26. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako VG2025 nebo jiným činidlům použitým ve studii.
27. Souběžně podávané léky nebo látky, které mají potenciál ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku studovaného činidla (látek): antivirotika a imunosupresiva.
28. Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
29. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože VG2025 je látka třídy II s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky VG2025, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena VG2025. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.