Undersøgelse af VG2025 leveret intraperitonealt hos patienter med avancerede solide tumorer med karcinomatose

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
2. Patologi gennemgået på MD Anderson Cancer Center.
3. Deltagerne skal have bevis for peritoneal carcinomatose pr. billeddiagnostiske undersøgelser, såvel som målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner ) som ≥20 mm (≥2 cm) ved røntgen af ​​thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse.
4. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
5. Alder ≥ 18 år.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1.
7. Havde et interval på ≥ 4 uger (28 dage) siden eksponering for immunterapi, et interval på ≥ 3 uger (21 dage) siden eksponering for systemisk kemoterapi, et interval på ≥ 6 uger (42 dage) siden eksponering for nitrosourea, og et interval på ≥ 2 uger (14 dage) siden eksponering for strålebehandling, før dosering.

8. Deltagerne skal også:

   1. har enten sygdomsprogression eller utålelig toksicitet efter standardbehandling.
   2. har modtaget mindst én tidligere linje af systemisk standardbehandling.
   3. være fuldt restitueret eller ved en grad 1 toksicitet (baseret på CTCAE V5.0) på grund af forudgående kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling ved screening.

9. Deltagerne skal have tilstrækkelige organ- og marvfunktioner som defineret nedenfor:

   1. Hæmoglobin ≥ 80 gram (g)/liter (L).
   2. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L.
   3. Lymfocyttal ≥ 0,75 x 109/L.
   4. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L.
   5. Serumkreatinin 0,1,5 x den øvre grænse for referenceområdet eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR ved Cockcroft-Gault-formel) ,45 ml/min/1,73 m2, for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal.
   6. Serumbilirubin ≤ 1,5 x den øvre grænse for referenceområdet.
   7. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x den øvre grænse for referenceområdet eller <5,0 x den øvre grænse for referenceområdet for deltagere med levermetastaser.
   8. international normaliseringsratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, i hvilket tilfælde PT og partiel tromboplastintid (PTT)/aktiveret PTT (aPTT) skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
   9. PTT eller aPTT ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT og PTT/aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
   10. pRBC-transfusion er tilladt, så længe der ikke er nogen aktiv blødning, men støtte til ANC og blodplader er ikke tilladt inden for 2 uger efter påbegyndelse af forsøgsbehandling.
10. Deltagere, hvis baseline pulsoximetri er mindst 90 % på rumluft.

11. Virkningerne af VG2025 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi klasse II-midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere-præventionsmetode; afholdenhed) før til studieadgang og for varigheden af ​​studiedeltagelsen. (Se graviditetsvurderingspolitik MD Andersons institutionelle politik # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre deltageren præsenterer for en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).

    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

      • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Deltager/Partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare svangerskabsforebyggende midler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
      • Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af VG2025-administration.
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og på dag 1.
13. Villig til at gennemgå intraperitoneal portplacering og planlagte udtagninger af peritoneal væske og perifert blod, samt biopsier før og under behandling.
14. For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
15. Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
16. Deltagere med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression.
17. Deltagere med asymptomatiske, nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser), undtagen leptomeningeal sygdom, er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet, og det er usandsynligt, at det er nødvendigt under den første behandlingscyklus.
18. Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
19. Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.

   • Deltagelse i ethvert tidligere forsøg, når den sidste dosis af forsøgsmidlet blev modtaget inden for de sidste 4 uger før dosering. Hvis halveringstiden for forsøgslægemidlet var mindre end 5 dage, kan deltagerne deltage i undersøgelsen hurtigere efter 5 halveringstider.

2. Deltagere med en hvilken som helst primær CNS-malignitet inklusive gliom eller symptomatiske og fremadskridende CNS-maligne læsioner, inklusive leptomeningeal sygdom, er udelukket. Deltagere med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 4 uger efter CNS-styret behandling, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse ([MRI eller CT-scanning) i screeningsperioden og uden systemiske steroider (f. mindst 2 uger før første dosis af VG2025).
3. Større operation inden for 21 dage før screeningen påbegyndes. Procedurer såsom pleuraldrænage, tumornålebiopsi, ernæringssondeplacering og centralt venekateter betragtes ikke som større operationer.
4. Interkurrente alvorlige infektioner inden for 28 dage før screening eller behandlet systematisk med intravenøse antibiotika inden for 14 dage før screening.
5. Livstruende sygdom uden relation til kræft.
6. Aktiv herpesinfektion.
7. Behandling med antivirale midler inden for 14 dage før screening påbegyndes.
8. Kendte kontraindikationer eller overfølsomhed over for hjælpestofferne i VG2025.
9. Deltagere med kongestiv hjerteinsufficiens (som defineret af New York Heart Association Functional Classification III eller IV), ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, et myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart eller en historie med myokarditis.

10. Kendt for at teste positivt for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B- eller C-virus eller syfilis.

    For deltagere med positive testresultater for HIV, der opfylder alle følgende berettigelseskriterier, kan tilmeldes:

    • Har et T-celletal (CD4+) ≥ 350 celler/uL.
    • Ingen historie med opportunistiske infektioner eller andre maligne sygdomme.
    • Har en HIV-virusmængde på mindre end 400 kopier/ml før tilmelding.
    • Efter investigators opfattelse vil deres antiretrovirale terapi (ART) eller andre HIV-behandlinger ikke interferere med undersøgelsesproduktets aktivitet eller forårsage nogen forvirring med vurderingen af ​​undersøgelseslægemidlets toksicitet.

    For deltagere med positive testresultater for HBV eller HCV:

    - Deltagere med aktuel aktiv HBV- eller HCV-infektion eller dem med en historie med HBV- eller HCV-infektion, som stadig er i behandling, er udelukket. Deltagere med en tidligere historie med HBV- og HCV-infektion må kun deltage, hvis de har en negativ virusbelastningstest (HBV DNA-polymerasekædereaktion (PCR) og HCV RNA PCR) inden for 30 dage før screening.

11. Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 milligram (mg) dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før dosering. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstituerende steroiddoser er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

12. Deltagere med aktiv eller dokumenteret autoimmun sygdom inden for 2 år før påbegyndelse af screening.

    Bemærk venligst, at forsøgspersoner med vitiligo, løst astma/atopi hos børn, autoimmun endokrinopati i stabil substitutionsbehandling eller psoriasis, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år, vil være tilladt.

13. Deltagere med historie med primær immundefekt.
14. Deltagere med tidligere organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv medicin.
15. Brug af enhver vaccine inden for 4 uger før dosering.
16. Deltagere med en tidligere ≥ Grad 3 immunrelateret bivirkning (irAE), mens de fik et tidligere immunterapimiddel, eller enhver uafklaret irAE Grade >1 (i henhold til NCI CTCAE Version 5.0).
17. Deltagere med en hvilken som helst >grad 1-toksicitet (i henhold til NCI CTCAE Version 5.0) relateret til tidligere anti-cancerterapi, undtagen dem, der vurderes ikke at være klinisk signifikante af investigator i drøftelse med Clinical Trial Safety Manager.
18. Deltagere med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller væsentlige hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner, blødningstendenser), som ville kompromittere forsøgspersonens evne til at tolerere protokolbehandling eller sandsynligvis ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne.
19. Deltagere med tidligere HSV-1 encephalitis eller encephalitis på grund af anden ætiologi.
20. Deltagere med aktiv infektion, der forårsager feber (temperatur > 38,1°C) eller deltagere med uforklarlig feber (temperatur > 38,1°C) inden for 7 dage før dagen for administration af forsøgsproduktet.
21. Anamnese med peritonitis, episode med inflammatorisk tarmsygdom eller diverticulitis inden for 6 måneder efter tilmelding.
22. Medicinsk eller kirurgisk anamnese, der efter den behandlende læges mening ville gøre forsøgspersonen ikke en egnet kandidat til IP-terapi. Eksempler vil omfatte kirurgisk dokumenterede omfattende intraperitoneale adhæsioner eller ascites med stort volumen, der kræver terapeutisk paracentese inden for de sidste 2 uger.
23. Enhver anden sygdom/tilstand, som efter investigators mening ville have en negativ indvirkning på sikkerheden ved onkolytisk virusbehandling.
24. Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
25. Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Grad 1) med undtagelse af alopeci.
26. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som VG2025 eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
27. Samtidig medicinering eller stoffer, der har potentiale til at påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken af ​​undersøgelsesmidlet/stofferne: antivirale midler og immunsuppressive midler.
28. Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
29. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi VG2025 er klasse II-middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med VG2025, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med VG2025. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.